Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas

1. Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E AMINOGLICOSÍDICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

2. ANFENICÓIS cloranfenicol: principal representante da classe isolado de Streptomyces venezuelae fármaco de reservaterapêutica Samonellatyphi, Haemophilusinfluenzae, bacteremias e meningites por Gram-negativas • 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado • 1º exemplo de produto natural nitrado

3. ANFENICÓIS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

4. ANFENICÓIS Relações estrutura-atividade UNICAMP, 2009

5. ANFENICÓIS Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica

6. ANFENICÓIS PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL hemisuccinato de cloranfenicol palmitato de cloranfenicol lipases esterases essa hidroxila faz parte do farmacóforo CLORANFENICOL (antibiótico)

7. ANFENICÓIS Hemissuccinato de cloranfenicol comercializado na forma liofilizada parauso IV estabilidadeem meioaquoso: só 48h

8. ANFENICÓIS Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol in vivo aduto responsável pela atividade antibiótica do cloranfenicol

9. ANFENICÓIS Produtos de biotransformação do cloranfenicol sítio de glicuronidação sítio de redução O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos

10. TETRACICLINAS tetraciclina – protótipo de classe isolada de Streptomycesaureofaciens

11. TETRACICLINAS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

12. Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA região com liberdade para modificação molecular Região limitada quanto a alterações estruturais

13. Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos

14. TETRACICLINAS demeclociclina minociclina obtido por semi-síntese a partir da demeclociclina isolada de Staphylococcus aureofaciensgeneticamente modificado oxitetraciclina doxiciclina isolada de Streptomyces rimosis obtida por semi-síntese UFRN, 2009

15. Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH unidade temporária solubilizadora protonação do N terciário

16. : : TETRACICLINAS o problemadacomplexação com metais : : tetraciclina M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3) - H+ Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente? Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias? UFRN, 2009

17. 4 3 2 1 tetraciclina H+ OH- H+ OH- TETRACICLINAS instabilidade química e epimerização O grupamento 4-dimetilamino-orientadoé essencial para atividade Diastereoisômeros Epimerização por variação do pH do meio Produto sem atividade antibacteriana - forma enólica 4-epitetraciclina UFRN, 2009

18. TETRACICLINAS instabilidade química em meio básico isotetraciclinas: inativas

19. 6 5 4 3 5a 2 1 TETRACICLINAS instabilidade química em meio ácido: desidratação H+ H2O anidrotetraciclina tetraciclina inativa ativa Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas (ex: doxiciclina)

20. MACROLÍDEOS aminoaçúcar açúcar macrolactona eritromicina fonte: Streptomyceserythreus

21. MACROLÍDEOS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

22. Variação na solubilidade de macrolídeos para adequação ao tipo de administração Estolatode eritromicina Estearato de eritromicina Lactobionatode eritromicina Etilsuccinato de eritromicina

23. H+ MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido H+ 9 6 12 1 FORMA DE ACETAL eritromicina Inativa! ativa - H20 UFRN, 2009

24. MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO claritromicina azitromicina

25. NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO telitromicina diritromicina

26. AMINOGLICOSÍDEOS Estreptomicina protótipo da série (Streptomycesgriseus, 1944) • Substâncias muito hidrossolúveis • Usadas em geral na forma de sais sulfato • Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas • Causam nefro e ototoxicidade

27. AMINOGLICOSÍDEOS GENTAMICINA NEOMICINA B mistura de 3 componentesisolados de Streptomycesfradiae, sendo a B predominante mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1aisolados de Micromonospora purpurea CANAMICINA AMICACINA derivado semi-sintético da canamicina A mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus, sendo a A predominante

28. AMINOGLICOSÍDEOS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

29. Ad Ac Ac Ac Fosf Ad RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS AMINOGLICOSÍDEOS Enzimas inativadoras CANAMICINA Aminoglicosídeofosfotransferase Aminoglicosídeoacetiltransferase Aminoglicosídeoadeniltransferase Ac Ad Fosf Ad AMICACINA Ac

30. Aminoglicosídeos e b-lactâmicos: associação x incompatibilidade + -lactâmicoestrutura geral gentamicina(aminoglicosídeo) Vantagem: o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana,aumentando a permeação do aminoglicosídeo. complexoaminoglicosídeo - -lactâmicoinativo Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitantemente pela mesma via