Cas clinique Groupe 4 S minaire des Pensi res 2009 Pr Pierre Philippe Claire Bernard Rawan Ghabdan Judith Karsent

1. Cas clinique Groupe 4 Séminaire des Pensières 2009 Pr Pierre PhilippeClaire Bernard Rawan Ghabdan Judith Karsenty Florent Valour Jean-Christophe Lega

2. En gynécologie… Une jeune femme âgée de 20 ans est adressée en Juin 1999 à la consultation de notre unité pour avis diagnostique et thérapeutique. N’ayant pas d’ATCD médicaux, elle n’était pas connue des médecins hormis des gynécologues obstétriciens : Fausse couche spontanée (foetus mort) à 2 mois en 1997 (elle avait 18 ans) Nouvelle grossesse en 1998 : hospitalisation en obstétrique à 27 semaines et 3 jours en Juillet 98 en raison de vomissements. Examen clinique normal. Col long postérieur et fermé. TA normale. Hémogramme et bilan hépatique normaux. Pas de protéinurie. A l’echo : ébauche de notch bilatéral. Mise en route d’un traitement par Aspegic 100. Une semaine plus tard : les index utérins sont normalisés et la biométrie foetale est normale. En fin de grossesse, la survenue de nombreuses contractions l’obligent à s’aliter les 3 semaines précédant l’accouchement. Elle accouche d’une petite fille le 5/09/98 à 37 semaines. Elle n’est pas anticoagulée au décours.

3. En gynécologie… Une jeune femme âgée de 20 ans est adressée en Juin 1999 à la consultation de notre unité pour avis diagnostique et thérapeutique. N’ayant pas d’ATCD médicaux, elle n’était pas connue des médecins hormis des gynécologues obstétriciens : Fausse couche spontanée (foetus mort) à 2 mois en 1997 (elle avait 18 ans) Nouvelle grossesse en 1998 : hospitalisation en obstétrique à 27 semaines et 3 jours en Juillet 98 en raison de vomissements. Examen clinique normal. Col long postérieur et fermé. TA normale. Hémogramme et bilan hépatique normaux. Pas de protéinurie. A l’echo : ébauche de notch bilatéral. Mise en route d’un traitement par Aspegic 100. Une semaine plus tard : les index utérins sont normalisés et la biométrie foetale est normale. En fin de grossesse, la survenue de nombreuses contractions l’obligent à s’aliter les 3 semaines précédant l’accouchement. Elle accouche d’une petite fille le 5/09/98 à 37 semaines. Elle n’est pas anticoagulée au décours.

4. ...puis en cardiologie :  Prise en charge (10 jours après l’accouchement) du 15 au 22/09/98 d’une phlébite révélée par une impotence fonctionnelle marquée du membre inférieur gauche, associée à une dyspnée d’effort récente. Il s’agit d’une thrombose proximale étendue jusqu’en iliaque. Il existe des anomalies perfusionnelles sur la scintigraphie avec haute probabilité d’EP Elle est traitée par Fraxiparine (2X0.6 ml et relai par mini-Sintrom)

5. A l’admission un bilan… Hémogramme normal ( ? car pas dans le dossier) Fibrinogène : 4,3 g/l (Nle : < 3,7) TP : 82% avec facteur II : 148%, facteur VII + X : 119%, Facteur V : 110% TCA : 35/33 (ratio : 1,06) index de Rosner : 5,7 (Nle : <12) Test de thromboplastine dilué : ratio malade/témoin : 1,11 (Nle : <1,25) Test d’adsorption phospholipidique négatif Antiphopholipides IgG : 8 u GPL et 5 u MPL (Nle : <10) Facteur VIII : 200% (Nle : <120%) Antithrombine : 110% (Nle : 80-120) Protéine C : 78% (Nle : 60-140) Protéine S totale (antigène) : 89% (Nle : 70-140) Protéine S libre (activité) : 59% (Nle : 70-140) Protéine S libre (antigène) : 49% (Nle : 70-140) C4b binding protein : 151% (Nle : 65-140) Resistance à la protéine C activée : ratio : 2,73 (Nle : >2,24)

6. A l’admission un bilan… Hémogramme normal ( ? car pas dans le dossier) Fibrinogène : 4,3 g/l (Nle : < 3,7) TP : 82% avec facteur II : 148%, facteur VII + X : 119%, Facteur V : 110% TCA : 35/33 (ratio : 1,06) index de Rosner : 5,7 (Nle : <12) Test de thromboplastine dilué : ratio malade/témoin : 1,11 (Nle : <1,25) Test d’adsorption phospholipidique négatif Absence de SAPL Antiphopholipides IgG : 8 u GPL et 5 u MPL (Nle : <10) Facteur VIII : 200% (Nle : <120%) Antithrombine : 110% (Nle : 80-120) Protéine C : 78% (Nle : 60-140) Protéine S totale (antigène) : 89% (Nle : 70-140) Protéine S libre (activité) : 59% (Nle : 70-140) Protéine S libre (antigène) : 49% (Nle : 70-140) C4b binding protein : 151% (Nle : 65-140) Resistance à la protéine C activée : ratio : 2,73 (Nle : >2,24) Absence FVL

7. Enfin en médecine interne Elle adressée finalement 9 mois plus tard à la consultation, toujours sous traitement anticoagulant (mini-Sintrom 2cp/j alternés 1 jour/2 avec 3cp/j Comment analysez-vous et allez vous gérer cette situation ? Que proposez-vous ?

8. Analyse de la situation Diagnostic : TVP + EP proximale du post-partum associée à un épisode d’insuffisance placentaire réversible sous AAP

9. Interprétation du dosage de la protéine S Abaissée dans post-partum et augmentée lors d’un épisode aiguë Toulon P et al. Thromb Res 1990 Comp C et al. Blood 1986 Sous estimation de l’activité PS en cas d’augmentation du FII et FVIII Borgel D et al IMMBIO 2007 NB : Variation selon âge, sexe, LED, VIH, syndrome néphrotique, CO-OP Pabinger I et al. JTH 2005

10. Thrombophilie et grossesse Déficit en protéine S hétérozygote congénital Association avec TVP+EP mais aussi avec perte fœtale, RCIU, prééclampsie Pabinger I et al. JTH 2005 Association entre évènements obstétricaux et toutes les thrombophilies Rey E et al. Lancet 2003

11. Diagnostic en protéine S Diagnostic des déficits en protéine S : Gold standard : polyéthylène glycol 600 Borgel D et al IMMBIO 2007 Pabinger I et al. JTH 2005

12. En pratique : Indication de traitement par AVK pendant 3 mois dans le cadre du post-partum Torbicki et al. EHJ 2008 Kearon et al. Chest 2008 Bilan de thrombose complet et notamment PS (propositus et famille premier degré 30 jours après arrêt warfarine) et APL (ACL, LA) à l’arrêt du traitement, avec éventuel relai par HBPM Port d’une élastocontention par bas pendant 2 ans

13. 15 mois après l’accident TEV, alors qu’elle est toujours anticoagulée (depuis 6 semaines par Fraxodi : 0,5 ml une injection quotidienne), elle consulte en urgence car elle est enceinte d’environ 1 mois. A l’examen clinique: circulation collatérale à la racine de la cuisse gauche et sus pubienne. nouveaux contrôles biologiques:

14.

15. homocystéinémie : 8 µmol/l (Nle : <15) protéine S (activité) : 49% (Nle : 65-130) recherche de la mutation G20210A de la prothrombine : absence de mutation Ferritinémie: 29 ng/ml

16. Grossesse sous Fraxiparine 2x0.5ml/j avec poursuite de la contention veineuse. À 10 semaines: fausse couche spontanée. Sur le plan biologique: persistance de l’hyperplaquettose. Absence de splénomégalie à l’échographie. Myélogramme: Moelle de richesse normale. Lignée erythroblastique hyperplasique sans anomalie de maturation. Perls: absence de fer extracellulaire. Hyperplasie de la lignée mégacaryocytaire avec nombreux amas plaquettaires et quelques éléments de taille géante.

17. Caryotype médullaire : aucune anomalie significative sur les 20 mitoses examinées Phosphatases alcalines leucocytaires : score à 64 (Nl : 20-80) agrégation plaquettaire : normale à l’ADP, au collagène, et à la ristocétine

18. 2 mois plus tard ……

19. elle est hospitalisée en urgence dans un contexte de dyspnée avec douleur thoracique. L’examen ne note qu’une pâleur importante et une tachycardie à 88/mn. D-Dimères sont douteux. Angioscan: pas d’embolie pulmonaire.

21. Ferritinémie: 3 ng/ml LDH, Haptoglobine, Bilirubine : normaux. proteine S libre (activité) selon 2 techniques différentes : taux de 59% et 62% respectivement (Nle :70-140). Anticorps anticardiolipines IgG et IgM négatifs. Antibéta2-glycoproteine 1 négatifs en IgG et à 34 U en IgM (Nle <20)

22. Quelles sont vos propositions diagnostiques et thérapeutiques à ce stade de l’évolution ?

23. EP? QUEL EXAMEN?

25. SAPL?

26. Critères cliniques permettant de poser le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides 1 épisode(s) clinique de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vx, dans un tissu ou un organe. La thrombose doit être confirmée par un critère objectif (imagerie adaptée ou histologie).   Obstetrical:    a. 1 épisode(s) de mort fœtale inexpliquée à 10SG avec fœtus normal à US ou examen direct     b. 1 épisode(s) de naissance prématurée de nouveau-né normal avant 34SG en raison de :       (i) éclampsie ou pré-éclampsie sévère, ou (ii) insuffisance placentaire reconnue     c. 3 épisodes d’abortus spontanés consécutifs inexpliqués avant 10SG (après exclusion de problèmes hormonaux       ou anatomiques maternels, de causes chromosomiques maternelles ou paternelles)

27. Critères de laboratoire permettant de poser le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides  Lupus anticoagulant, présent dans le plasma, lors de deux mesures ou plus, à minimum 12 semaines de distance.  Anticorps anti-cardiolipines, d’isotype IgG et/ou IgM, présents dans le plasma ou le sérum, à des titres moyens ou élevés (i.e. > 40 GPL ou MPL, ou > 99e percentile), lors de deux mesures ou plus, à minimum 12 semaines de distance, déterminés par méthode de type ELISA.  Anticorps anti-2-glycoprotéine I, d’isotype IgG et/ou IgM, présents dans le plasma ou le sérum (à un titre > 99e percentile), lors de deux mesures ou plus, à minimum 12 semaines de distance, déterminés par méthode de type ELISA, en accord avec les procédures en vigueur.

28. Anémie ferriprive et thrombocytose secondaire?

29. Anémie ferriprive et thrombocytose secondaire? Maladie cœliaque Hémoglobinurie paroxystique nocturne Thrombopathie de la Thrombocytémie essentielle

30. mars 2000 à Novembre 2002, la gestion de la carence en fer s’avère un peu difficile, correction progressive de l'Hb puis du VGM, avec persistance d'1 thrombocytose jusqu'en 04 / 02 Août 2001 : IVG puis stérilet de type Mirena ablation du stérilet en juin 2002 remplacé par une contraception orale par Luteran Novembre 2002 enceinte et désire cette fois garder l’enfant. La grossesse se déroule sous Lovenox 40 mg/j. 24 semaines = survenue d’une thrombose veineuse superficielle sus pubienne. L’accouchement à 39 semaines en Juillet 2003. L’anticoagulation est reprise par Previscan, avec des INR le plus souvent dans l’objectif (2-3)

31. Décembre 2003 : - douleurs basi-thoraciques gauches irradiant un peu en ceinture, dyspnée apparues progressivement depuis 1 mois. Pas de fièvre, pas de toux, pas d’expectoration. Amaigrissement de 4kg en 2 mois. TA : 110/80. Pas d’épanchement pleural. Perception d’une splénomégalie (3 cm sous le rebord costal) un peu douloureuse en inspiration. Pas d’hépatomégalie ni d’adénopathie. A la biologie : ferritine : 8 ng/ml hémogramme Hb 13,7 g/dL, VGM 82,4, plq 400 000/mm3, CRP : 20 mg/l => Eliminer l'Embolie Pulmonaire => Thrombose porte/Infarctus splénique avec irritation phrénique expliquant la dyspnée : réalisation d'1 TDM abdominale en urgence => Ischémie mésentérique

34. Diagnostic et traitement Thrombose porte segmentaire avec infarctus splénique et hépatique chez une patiente sous AVK Prise en charge thérapeutique recommandée traitement anticoagulant par héparine avec relais précoce AVK=> 3 mois Portal hypertension-related complications after acute portal vein thrombosis: impact of early anticoagulation Turnes J, García-Pagán JC, González .Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Le Avk permettent une reperméabilisation des thromboses portes dans 70 % des cas, d'autant plus efficaces que l'anticoagulation est précoce Pas de reperméabilisation spontanée possible Un traitement précoce limite les complications (varices oesophagiennes et ascite) et améliore la survie.

35. Traitement Indication d'un traitement à vie se discute devant absence de facteurs favorisants transitoires identifiés facteur permanent de risque élevé de thrombose non étiqueté mais bilan à compléter devant ATCD de thrombose veineuse absence de facteur de risque hémorragique Incidence des complications des AVK dans ce cas sont rares ils n'augmentent pas le risque d'hémorragie disgestive ni l'abondance des saignements même si thrombose porte => HTP => augmentation du risque d'hémorragie digestive

36. Bilan étiologique EN DEHORS D'UNE CIRRHOSE OU D'UN CANCER Recherche d'un facteur local (25 % étiologies) : pathologie pancréatique pyléphlébite septique secondaire à une infection intra-abdominale (infection, cancer, MICI) complication de chirurgie (sus méso colique ou spnélnectomie) Recherche d'un facteur général (associé dans 65 % des cas ou isolé) constitutionnel ou acquis sd myéloprolifératif déficit en protéine S mutation facteur 2 SAPL déficit en anti thrombine déficit en protéine C

37. Au décours de cet épisode, l’anticoagulation est poursuivie sous surveillance biologique. Plaquettes entre 450 et 600 000. La patiente est revue trimestriellement en 2004 puis semestriellement jusqu’à maintenant. Plusieurs évènements sont notés durant cette période  : - des oscillations pondérales au gré des interruptions et reprises du tabagisme. Une de ces reprises tabagiques est paradoxalement liée à un choc psychologique en Octobre 2004, lié à la découverte chez son père (qui fume 3 paquets par jour) d’un cancer du larynx. On « profite » de l’hospitalisation de cet homme pour contrôler sa protéine S dont l’activité est mesurée chez lui à 28%, en dehors de toute cirrhose ou traitement AVK. - En Janvier 2005, douleur du mollet gauche : l’écho-Doppler confirme une thrombose sur une veine jumelle gauche, sans extension proximale. L’INR est à 1,6. On retrouve des séquelles sur la veine iliaque primitive gauche. - En Juillet 2005 : petite gastrite à la fibroscopie oeso-gastrique. Pas de VO - Fin 2006 on envisage un nouveau bilan hématologique : lequel? - Mai 2007 : douleurs de l’hypochondre gauche. CRP : 10 mg/l. Fibrinogène : 3,3 g/l. Un nouveau scanner est réalisé. - Novembre 2007 : arrêt du tabac. INR très instable : mise sous Coumadine - Fin 2008 : situation stable. Quelles conclusions diagnostiques et thérapeutiques pouvez vous finalement faire et quelle prise en charge proposer pour l’avenir chez cette jeune patiente âgée maintenant de bientôt 30 ans ?

38. Au décours de cet épisode, l’anticoagulation est poursuivie sous surveillance biologique. Plaquettes entre 450 et 600 000. La patiente est revue trimestriellement en 2004 puis semestriellement jusqu’à maintenant. Plusieurs évènements sont notés durant cette période  : - des oscillations pondérales au gré des interruptions et reprises du tabagisme. Une de ces reprises tabagiques est paradoxalement liée à un choc psychologique en Octobre 2004, lié à la découverte chez son père (qui fume 3 paquets par jour) d’un cancer du larynx. On « profite » de l’hospitalisation de cet homme pour contrôler sa protéine S dont l’activité est mesurée chez lui à 28%, en dehors de toute cirrhose ou traitement AVK. - En Janvier 2005, douleur du mollet gauche : l’écho-Doppler confirme une thrombose sur une veine jumelle gauche, sans extension proximale. L’INR est à 1,6. On retrouve des séquelles sur la veine iliaque primitive gauche. - En Juillet 2005 : petite gastrite à la fibroscopie oeso-gastrique. Pas de VO - Fin 2006 on envisage un nouveau bilan hématologique : lequel?

41. Quelles conclusions diagnostiques et thérapeutiques pouvez vous finalement faire et quelle prise en charge proposer pour l’avenir chez cette jeune patiente âgée maintenant de bientôt 30 ans ? CONCLUSIONS DIAGNOSTIQUES : Déficit congénital en protéine S Thrombocythémie essentielle : - Accidents obstétricaux Thrombose du système porte (compliquée d'HTP et varices gastriques) Thrombocytose

42. CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA THROMBOCYTHEMIE ESSENTIELLE(the 2008 WHO Diagnostic criteria for ET) Plaquettes > 450 000/mm3 Prolifération mégacaryocytaire avec mégacaryocytes de grande taille et matures. Pas ou peu de prolifération granulocytaire ou érythrocytaire. Absence de critères pour un autre syndrome myéloprolifératif Mise en évidence de mutation JAK2V617F ou autre marqueur clonal ou absence de cause à une thrombocythémie réactionnelle

43. Thrombose porte et mutation JAK 2 Incidence of the JAK2 V617F mutation among patients with splanchnic or cerebral venous thrombosis and without overt chronic myeloproliferative disorders. De Stefano V, Fiorini A, Rossi E, Institute of Hematology Rome J Thromb Haemost. 2007 139 patients - 15 thrombose veines hépatiques - 79 thromboses porte ou veines mésentériques - 45 thrombose veineuses cérébrales Seulement 19 patients avaient un diagnostic de syndrome myéloprolifératif prouvé 42,8 % (IC 95% 24,4-63) des thromboses veineuses splanchniques ont une mutation JAK2 V617F même en l'absence d'autres signes de syndrome myéloprolifératif

44. Syndrome myéloprolifératif et thrombose porte Les syndromes myéloprolifératifs sont une des causes principales de thromboses du système porte qui peuvent d’ailleurs précéder de très longtemps le diagnostic du syndrome myéloprolifératif. La patiente a eu un premier bilan dans ce sens non contributif. The JAK2(V617F) tyrosine kinase mutation identifies clinically latent myeloproliferative disorders in patients presenting with hepatic or portal vein thrombosis. Goulding C, Uttenthal B, Foroni L, Int J Lab Hematol. 2008 Ils recommandent de rechercher la mutation JAK 2 V617 F chez tous les patients avec une thrombose hépatique ou porte inexpliquée, afin d'identifier les syndromes myéloprolifératifs latent Délai moyen d'évolution : 38 mois

45. CONCLUSION THERAPEUTIQUE de la thrombocytémie essentielle Dans tous les cas : indication d’ASPIRINE à faible dose En cas de haut risque de complication (âge supérieur à 60 ans ou ATCD thrombotique) : indication d’un traitement spécifique Alkylans IFN pegylé hydroxyurée Anagrélide

46. ALKYLANS Pipobroman, busulfan, melphalan Efficacité pour la réduction du chiffre plaquettaire Efficacité pour la réduction des accidents thrombotiques et hémorragiques Toxicité hématologique (transformation leucémiques)

47. IFN pégylé - Efficacité pour la réduction du chiffre plaquettaire Efficacité pour la réduction des accidents thrombotiques et hémorragiques Pas d’effet leucémogène Pas d’effet tératogène Traitement de choix en cas de désir de grossesse

48. HYDROXYUREE Efficacité pour la réduction du chiffre plaquettaire Efficacité pour la réduction des accidents thrombotiques et hémorragiques Très faible risque leucémogène

49. ANAGRELIDE Efficacité pour la réduction du chiffre plaquettaire Efficacité pour la réduction des accidents thrombotiques et hémorragiques Pas de risque leucémogène Meilleure prévention des thromboses veineuse que l’hydroxyurée Moins bonne prévention des thromboses artérielle que l’hydroxyurée

50. References Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis : current management and the prospect of Targeted therapy. Ayalew Tefferi American Journal of Hematology 2008 Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. The New England Journal of Medicine 2005

51. Perspectives Thérapeutiques anti-JAK 2 Essais pré-cliniques et cliniques en cours