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Traitement médical des hémorragies cérébrales

Traitement médical des hémorragies cérébrales. Dr. Sophie Crozier Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson Hôpital de la Salpêtrière, Paris. DESC réa-méd. Mai 2007. AVC: enjeu majeur de santé publique. 150 000 nouveaux cas/an en France

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Traitement médical des hémorragies cérébrales

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Presentation Transcript

  1. Traitement médical des hémorragies cérébrales Dr. Sophie Crozier Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson Hôpital de la Salpêtrière, Paris DESC réa-méd. Mai 2007

  2. AVC: enjeu majeur de santé publique • 150 000 nouveaux cas/an en France • 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte (70%) • 2ème cause de démence • 3ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois) • Unités neurovasculaires (UNV) diminuent: • Mortalité de 25% et handicap de 33% • Durée d’hospitalisation • Récidive

  3. Hémorragies cérébrales • 20 % des AVC: 25000 nouveaux cas/an en France • Pronostic très sombre • 40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC) • 80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%) • Pronostic lié à: • Augmentation de volume de l’HC (HTIC) • Complications neurologiques et générales • Inondation ventriculaire et hydrocéphalie • Tbles déglutition, infections, complications thromboemboliques…

  4. H 2 H 6.5 Croissance de l’hématome • 38% des patients :  de plus d’1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures • 26% dans l’heure • Augmente le risque d’hypertension intracrânienne, d’inondation ventriculaire et d’hydrocéphalie Fenêtre = 3-4 h Brott et al, Stroke 1997;28:1-5.

  5. Corrélation Volume-Pronostic • c Recovery Death Volume > 30 mL = Poor Outcome Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24:987-993.

  6. Stratégies thérapeutiques • Objectifs • Diminuer croissance de l’hématome (HTA, facteur VII) • Prévenir et traiter les complications • Moyens • Hospitalisation en UNV +++ • Traitement spécifique: le facteur VII • Indications chirurgicales • Traitement des d’HC sous anticoagulants

  7. Unités neuro-vasculaires et traitement des hémorragies cérébrales • Bénéfice majeur des UNV/ service « classique » • Mortalité à 1 mois: 39% vs 63% • Retour à domicile: 27% vs 14% Ronning, JNNP, 2001 • Objectifs: • Contrôle de la pression artérielle • Surveillance T°, HGT, SaO2 • Prévention et traitement des complications Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005 Broderick JP, et al. Stroke 1999

  8. Prise en charge de la pression artérielle • PA élevée: • Augmentation de volume de l’HC • Augmentation de la mortalité- dépendance • Traitement de l’HTA: effets contradictoires • pourrait limiter le volume de l’ HC • hypoperfusion cérébrale Stroke 1997;28:2370-75 ; Crit Care Med 1999;27:480-485 Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

  9. Objectifs: recommandations PAM < 130 mm Hg (AHA) PA syst. ≤ 185 mm Hg et/ou PA diast. ≤ 110 (ANAES et SFNV) Surveillance horaire Moyens: trt IV Labetalol Nicardipine Urapidil Hydralazine ou enalapril Éviter nitroprussiate (risque de majoration de l’HTIC par le biais d’une vasodilatation) Traitement de l’HTA à la phase aigue de l’HC Perspectives : Essai randomisé NIH de trt agressif de la PA (moy 100-120) dans les 3 1ères h (Stroke 2005;36:e23-41)

  10. Objectifs: recommandations T° < 37.5°C (SFNV) T° < 38.5°C (AHA) Rech. cause infectieuse Surveillance / 6 heures Moyens: trt IV Paracetamol 1g (IV ou po) Acetaminophène 650 mg Vessie de glace Traitement de l’hyperthermie

  11. Objectifs: recommandations HGT < 10 mmol/l Pas d’étude publiée Surveillance HGT/ heures Moyens: trt IV Insuline IV ou SC Traitement antidiabétique oral à poursuivre Traitement de l’hyperglycémie Neurology 2003;61;1351-1356 ; Stroke 2003;34;2215-2220

  12. Prévention des complications • Maladie thrombo-embolique: • Bas de contention élastique, mobilisation précoce • HBPM préventif après 24ème heure(ANAES, SFNV) • Hémorragie digestive • reprise rapide de la nutrition entérale • Pas d’ IPP de manière systématique en l’absence d’antécédent ulcéreux • Troubles de la déglutition • Prévention des pneumopathies de déglutition • Sonde naso-gastrique (précoce +++ ; Lancet 2005)

  13. Traitement des complications • Hypertension intracrânienne • Surveillance de la PIC : controversée… (AHA: si GCS < 9) • Osmothérapie: • Mannitol à 20% (0,25 à 0,5 g/kg toutes les 4 heures) pour une durée inférieure à 5 jours • +/- Furosémide 10 mg toutes le 2 à 8 heures • Hyperventilation via la ventilation mécanique (Glasgow ≤ 8) • objectif de PaCO2 entre 30 et 35 mm Hg • Sédation: benzodiazépines et morphiniques (pas barbituriques car hypoTA) Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

  14. Traitement des complications • Hydrocéphalie: • DVE (+/- fibrinolytique si inondation ventriculaire) max 7 j • Le traitement des crises d’épilepsies • 10 % des HC • le plus souvent dans les deux 1ères semaines ( 57 %dans les 24 1ères h) • Traitement 1 mois seulement si pas de récidive dans les 15 premiers jours • La chirurgie n‘augmenterait pas le risque de crise • Pour les patients ayant un traitement prolongé, il peut être interrompu au bout d’un an en l’absence de récidive. Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

  15. UNV, mesures générales et traitements spécifiques • Bénéfice des UNV • Traitement optimal de la PA • Traitement de l’hyperthermie et de l’hyperglycémie • Prévention et traitement des complications • Traitements spécifiques? • Facteur VII • Traitement des HC sous anticoagulants

  16. Novoseven N Engl J Med. 2005;352:777-785.

  17. Mécanisme d’action du NovoSeven dans les hémorragies • Réduction de la phase d’initiation de l’hémostase + • Activation plus rapide des plaquettes Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation d’un caillot de fibrine stable • Tolérance: • action principalement localisée au niveau du site de lésion • pas ou peu d’effet thrombogène

  18. Le r F-VIIa dans les 3-4 h • Peut-il limiter la croissance de l’hématome ? • Limiter le handicap résiduel ? • Diminuer la mortalité ? • Avec une sécurité acceptable • Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels t : 0

  19. ≤60 mins <3 heures 24 heures 90 jours Placebo N = 100 • Critères d’évolution • cliniques • Mortalité • mRS • Index Barthel • E-GOS • NIHSS • GCS • Euro-QOL rFVIIa 40 µg/kg N = 100 Efficacité pourcentage de modification du volume de l’hématome à 24 heures N = 400 patients randomisés Baseline CT scan rFVIIa 80 µg/kg N = 100 • Tolérance • Evènements indésirablesjusqu’à la sortie • Evènements indésirables graves à J90 Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures rFVIIa 160 µg/kg N = 100 Design de l’étude F7ICH-1371 • Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352:777-785.

  20. Critères d’inclusion et exclusion • Critères d’inclusion • ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures • Age supérieur à 18 ans • Critères d’exclusion • ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique, thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério-veineuses, trauma sévère • Traitement par AVK connu • Coma profond (Glasgow entre 3 et 5) • Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de l’hématome • Antécédent d’hémophilie ou autre coagulopathie • Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres inférieurs; infarctus du Myocarde

  21. Données patients de l’étude

  22. P=0.012* n = 108 n = 92 n = 303 P=0.015* n = 103 16% 14% 14% 11% Critère Iaire: % variation volume 24 H 35 n = 96 30 29% 25 20 % Increase 15 10 5 0 160 µg/kg 40 µg/kg 80 µg/kg CombinedTreatment Groups Placebo Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

  23. Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg P Value* 29% 18% 18% 19% 0.16 Relative Reduction 38% 38% 34% P=0.025 combined rFVIIa versus placebo (post-hoc analysis) * Chi-square test Taux de mortalité à J90

  24. 0–1 no significant disability 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg 4–5 moderately severe to severe disability Placebo 0% 20% 40% 60% 80% 100% 6 dead Rankin’s score (90 jours) 2–3 slight to moderate disability Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

  25. Décès & Dépendance grave *NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

  26. Accidents Thrombo-Emboliques • Nombre total faible : 26 chez 23 patients • Plus fréquents dans groupes traités • Accidents T.E. avec décès ou dépendance, attribués au traitement (possibles ou probables) • Placebo : 2 % • Traitement : 2 %

  27. Conclusions pour le fact VII NovoSeven® • Réduit l’expansion de l’hématome (dose dépendante) • Réduit la mortalité et améliore de manière significative le pronostic fonctionnel global (mRS et BI) à 90 jours • Est associé à une légère augmentation du risque d’événement thromboembolique (mais bénéfice +) • Limites: • Fenêtre thérapeutique • Rôle du contrôle de la PA non précisé • Perspectives • Etude de phase III: FAST (20μg, 80 μg et placebo) • Elargir les indications: HC sous AC, ou post-op?

  28. Étude FAST- 2007 • 820 patients • 3 groupes • 20 µg/kg (265 patients) • 80 µg/kg (292) • Placebo (263) • Mêmes critères d’inclusion et exclusion • Critère de jugement principal: score Rankin 5-6 • Résultats (non encore publiés): négatifs

  29. Hémorragies cérébrales sous AVK • Épidémiologie • Particularités • Possibilités thérapeutiques

  30. Epidémiologie • en France: 1% pop sous AVK(manipulation/surveillance difficile) • AVK = 3ème cause d’H° pour accident iatrogène (Pirmohamed M et al. Br Med J 2004; 329:15-19) en France: 17 à 18 000 H° pour Hgies graves sous AVK (Sié P et al. Urgences Pratique 2002; 54:3-5) • HIC = 10% des Hémorragies graves sous AVK • 8% des HIC surviennent chez des patients sous AVK • Risque Absolu = 0,6%/an à 2%/an SPIRIT: Gorter JW et al. Neurology 99; 53:1319-27 WASID: Chimowits MI et al. NEJM 2005; 31: 1305-13

  31. Mauvais Pronostic • Evolution Naturelle: • + 54% d’augmentation de volume dans les 3 premières heures (/35% pour les HIC spontanées) (Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64) • INR élevé: Risque accru d’augmentation de volume (Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884) • Les AVK augmentent la gravité et le risque de décès des HIC • Mortalité = 46 à 67% (/30 à 40%pour les HIC spontanées) Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884 Hart RG et al. Stroke 1995; 26:1471-77

  32. Facteurs Pronostiques • Mécanismes des HIC sous AVK? • Facteur précipitant dans des situations à risque (A Amyloïde…) (Rosand J et al. Neurology 2000; 55: 947-51) • Effet direct sur le parenchyme cérébral? • Facteurs Pronostiques: • Surdosage – valeurs élevées de l’INR (Oden A et al. Br Med J 2002; 325: 1073-75) • Age (>75 ans)(Fitzmaurice DA et al. Br Med J 2002; 325: 828-31) • TA élevée (PROGRESS et al. ; 55: 947-51) • instauration récente et fluctuations de l’INR • antécédents de pathologie neurovasculaire • leucoariose (Smith EE et al. Neurology 2002; 59: 193-197) • microbleeds (Fan YH et al. Stroke 2003; 34: 2459-62)

  33. Traitements: « Antagonisation » Manque de données prospectives (Acquilar MI et al. Mayo Clin Proc 2007 82; 82-92) But: Empêcher l’augmentation de vol de l’HIC en corrigeant rapidement l’INR (Butler AC et al. Blood Rev 1998; 12: 35-44 Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64 Fredriksson K et al. Stroke 1992; 23: 972-77 Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884 Sjoblom L et al. Stroke 2001; 32: 2567-74) Par quel moyens? La normalisation de l’INR permet elle un bénéfice clinique?

  34. Arrêt des AVK: min 4 jours • Vitamine K: (Hirsh et al. Chest 1998; 114:1505-08) • active en 6h • pas de consensus sur la posologie (2,5mg à 10mg) IV/PO/SC • complications: Résistance aux AVK/ R Anaphylactique/R Thrombose • Plasma Frais Congelé (Sung BL et al. Neurology 2006; 67: 1272-74) • actif en 2 à 5h • vol nécessaire important +/- bien toléré sur le plan cardiaque • élément dérivé du sang: risque de contamination • Fact Vit K dépendants (Compl Prothrombique Humain= PPSB(Prothrombine, Proconvertine, f Stuart, F anti hémophilique B) Kaskadil®) • poso: 25 UI/kg soit 1 ml/kg IVL • pic d’activité immédiat • complications: CIVD/ Thromboembolique/ IDM/ Transmission agents infectieux

  35. Guidelines US – UK - Australiennes: (Ansell J et al. Chest 2004; 126: 204S-233S)

  36. GEHT (groupe étude hémostase et thrombose) Propositions de conduite à tenir en cas de surdosage en AVK (d'après Hirsh et coll., modifié)

  37. Guidelines Société Française de Neurovasculaire Prise encharge des Hématomes Intra cérébraux sous AVK

  38. En pratique: Que choisir? Étude rétrospective de 131 patients Huttner HB et al. Stroke 2006; 37: 1465-70

  39. Place du rFVIIa ? • Mécanisme d’action sur les AVK • rFVIIa: activation des facteurs IX et X (K dépendants) pour augmenter la formation de Fibrine • le facteur VII est le facteur à ½ vie la plus courte (4-6h) • Son augmentation permet une normalisation rapide de l’INR Démontré chez les rats (Diness V et al. Thromb Res 1990; 59:921-29) Démontré chez les volontaires sains (Erhardtsen E et al. Blood Coag Fibrinolysis 1998; 9: 741-48) (5µg/kg à INR>2 normalise en <2h l’INR pendant 12h)

  40. rFVIIa et Hémorragies sous AVK • 1 cas anecdotique (epistaxis sévère) (Berntorp E et al. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 433-435) • 4 Hématomes sous duraux (INR normalisé en pré hop; chir peu sanglant ; pas de complication thromboembolique) (Lin J et al. Neurosurgery 2003; 98: 737-40) • 27 HIC sur 11 mois (Brody DL et al. Neurocritical Care 2005; 2:263-267) 15 PFC /12 + fact VII: Fact VII plus rapide pour corrigé l’INR 2 CIVD ds le groupe Fact VII et 1 OAP dans le groupe PFC

  41. Mortalité STICH (Lancet 2005; 365: 387-97) • 1033 patients (83 centres, 27 pays) • Chirurgie précoce : 503 • Tt médical initial : 530 (26 % opérés ultérieurement)

  42. Critère Principal(E-GOS > 3 ou 4 selon gravité initiale) • Chirurgie précoce : 26 % • Tt médical initial : 24 % OR : 0.89 (0.66-1.19) p : 0.41 Gravité initiale : 10GCS – Age – 0.64 Volume (Faible si > 27.7)

  43. STICH a-t-il tué (ou achevé) la chirurgie précoce dans les hématomes ???

  44. Oui peut-être, mais …. • Zone grise : • « eligible for inclusion if […] uncertain about the benefit of either treatment » • Précoce ? • Inclusion jusqu’à 72 h • 25 % opérés après 48 heures • Cross-over et perdus de vue : • 140 interventions dans le groupe « médical » (530) • 69 patients non évalués sur critère principal

  45. GCS initial < 9 : ne pas opérer ? Opérer les hématomes lobaires près de la surface ? Analyse en sous-groupes

  46. Hétérogénéité +++ Analyse en sous-groupes

  47. Aucune valeur statistique, mais … • OR : 0.5-0.69 (chirurgie meilleure) • 5 Pays, 49 % des patients • Patients/Pays : 81 (45-143) • OR moyen : 0.62 (0.4-0.94) p: 0.03 • OR : 0.85-1.13 (chirurgie = médecine) • 5 Pays, 31 % des patients • Patients/Pays : 57 (38-79) • OR moyen : 0.93 (0.56-1.56) p: 0.90 • OR : 1.79-2.36 (médecine meilleure) • 17 Pays, 21 % des patients • 1 Pays : 87 patients, 16 Pays < 20 patients • OR moyen : 1.97 (0.99-3.87) p: 0.06

  48. STICH ... • Etude de neurochirurgiens faite par des neurochirurgiens • Quand ils doutent, la chirurgie n’est pas supérieure à la médecine • Quand ils y croient, la chirurgie est beaucoup plus efficace que la médecine … presque 2 fois !!!

  49. Conclusion • TIME IS BRAIN ! • La prise en charge dans les premières heures améliore le pronostic • Mesures générales +++ (contrôle de la PA) • Facteur VII? • Perspectives • Autre étude après FAST ?? • Neuroprotection? (œdème) • Etude randomisée sur la prise en charge de la PA initiale • Traitement chirurgical ? +/- fact VII??

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