Brugen af molekylærbiologiske teknikker i endokrinologisk praksis Rakitis

1. BrugenafmolekylærbiologisketeknikkeriendokrinologiskpraksisRakitisBrugenafmolekylærbiologisketeknikkeriendokrinologiskpraksisRakitis

2. Rakitis - knoglesygdomme karakteriseret ved defekt knoglemineralisering, - optræder hos ikke udvoksede børn og unge.

3. Typer af Rakitis • I de seneste år været fokus på de nutritive former for rakitis • manglende tilførsel af D-vitamin • gennem kosten • lav eksponering af sollys pga. tildækning • stor opmærksomheden omkring indvandrergrupper • Rakitis kan også være genetisk betinget.

4. Rakitis • Rakitis skyldtes mangel på Vitamin D er også kendt som Osteomalaci. • Medfører bløde og svage knogler. • Blødgøringen skyldtes mangel på calcium i knoglen. • Resultatet er ofte deforme knogler. • For de fleste er Rakitis forårsaget af mangel på vitamin D i kosten. • 0,4:100.000 har en arvelig form. Blandt etniske danskere er dette den typiske årsag til Rakitis.

5. Vitamin D pathway

6. Diagnosekriterier (Biokemi)

7. Diagnosekriterier(Behandlingsrespons) • Nutritiv rakitis: • Reversibel tilstand ved behandling med Calcium og D-vitamin • Hereditær rakitis: • Helbredes ikke ved behandling med calcium og D-vitamin • Vitamin D-1a-hydroxylase mangel • Reversibel ved behandling med aktiveret D-vitamin-1-a

8. Genetik relateret til Vitamin D metabolisme • Heriditær vitamin D-resistent rakitis: • Mutation i vitamin D-receptor genet • Vitamin D-25-hydroxylase-mangel: • Mutation i 25-hydroxylase-genet (CYP27R1) • Recessiv; CYP450 mikrosomal • Vitamin D-1a-hydroxylase-mangel: • Mutation i 1a-hydroxylase-genet (CYP27B1) • Recessiv; CYP450 mikrosomal

9. Hypofosfatemiskrakitis, Vitamin D-resistentrakitis • X-bundet dominant; PHEX (Phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) • Autosomal dominant; FGF23, Fibroblast Growth Factor 23 • X-bundet recessiv; CLCN5 (ChlorideChannel 5) • Autosomal dominant med hypercalciuria; SLC34A3, Solute Carrier 34, family A3 • Autosomalrecessivhypofosfatemia; DMP1, Dentin Matrix Acidic Phosphoprotein 1.

10. PHEX • PHEX inaktivere FGF23, derøgerfosfatudskildelseognedsætterknoglemineralisering • Udtrykkesprimært I nyre men også I osteoblasterogodontoblaster • Formodentligt et integraltmembranbundet glycoprotein. • X-bundenhypofosfatemier en dominantsygdom. Karakteriseretveddefekt renal fosfat, dermedfører

11. FGF23 • FGF23 er et secerneret protein, der fungerer som en fosfat udskilnings faktor, en fosfatonin. • Nativ FGF23 kløves af PHEX imellem R179 og S180, denne processering hæmmer FGF23´s biologiske aktivitet og inducere hypofosfatemia. • FGF23 ses opreguleret ved en række patienter med X-bundethypofosfatemia og ved tumor induceret osteomalacia. • Hos rakitis ses mutationen p.R179Q, der hæmmer endopeptidasen PHEX • FGFR1(IIIc) konverteres af peptid hormonet Klotho til FGF23 receptoren

12. CLCN5 • X-bundetrecessivhypofosfatemiskrakitiser en form af X-bundethypercalciuria med nephrolithiasis • Komprimere en gruppeafsygdommekarakteriseretved proximal renal tubulireabsorptionsmangel, hypercalciuria, nefrocalcinosisog renal insufficiens. • Dennegruppeafsygdommereferesogsåsom Dent disease complex

13. DMP1 • DMP1 fosforyleres under tidlig osteoblast modning • Transporteres til ekstracellulære matrix hvor DMP1 regulere dannelsen af hydroxyapatit

14. PHEX mutationer; MLPA • Normal person • PHEX mutation deletion af exon 16_20 • c.del?-1849_2273-?

15. PHEX mutation • c.15_16delAG; p.T5FsX45

16. PHEX mutation • c.958_960delAAG; p.delK320 • c.1601C>T; p.P534L