Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília Internato em Pediatria

1. Avaliação e manejo da hiponatremia em crianças Acta Paediatrica 2014;103:1027-1034 Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília Internato em Pediatria Apresentação: Thiago Taya Kobayashi e Vinícius Lelis Bastos Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 20 de outubro de 2014

2. Introdução • A hiponatremia pediátrica tem como causa principal o excesso do hormônio antidiurético (ADH) e pode causar severos danos neurológicos. Sua etiologia pode ser por excesso de solvente (água) e/ou por falta de soluto (sódio). Este artigo objetiva otimizar o diagnóstico e as estratégias de tratamento desta condição.

3. Fisiologia do Metabolismo da Água • Sódio • Principal cátion extracelular • Determinante para a volemia • Regulação: • Sensores osmóticos • Barorreceptores • Rins • Mecanismos de transporte tubular com função adequada

4. Fisiologia do Metabolismo da Água Regulação da Osmolaridade Plasmática • Sódio • Osmorreceptores • Centrais – Hipotálamo • OrganumVasculosum da laminaeterminalis • Célulasneurossecretóriasmagnocelulares do NúcleoSupraótico • Periféricos – Porção superior do Trato Gastrointestinal (TGI) • Veias de grandecalibre (drenagem intestinal) • ViasaferentesaoSistemaNervoso Central • SEDE • Alteraçõesnaosmolaridade (1 – 2%) • Liberação de ADH -> Mecanismo da sede • Osmolaridade < 275 mmol/L • Inibição da secração de ADH e da sede Eis porque ao ingerir água suprime imediatamente A sede, antes de mudanças na osmolaridade Inibição da secreção de ADH e da sede

5. Fisiologia do Metabolismo da Água • Hormônio Antidiurético (ADH) • Cromossomo 20p13 • Proteína Carreadora: Neurofisina II • Hipotálamo -> Neurohipófise • Modo de ação • Receptores V2 (membrana basolateral dos túbulos coletores) • Mobilização de receptores Aquaporina 2 para a membrana luminal • Estimulantes secretórios • Hipotensão (principal e o mais forte) • Osmolaridade sérica • Hipovolemia • Náusea • Deficiência de Glicocorticóide

6. Fisiologia do Metabolismo da Água • AparelhoJustaglomerular • Regulação da Taxa de Filtração Glomerular (TFG) • Feedback tubuloglomerular • Prevenção contra perda de líquidoemsituações de altaperfusão glomerular • Aumento do fluxo tubular e da [NaCl] • Redução da TFG • SistemaRenina-Angiotensina-Aldosterona • Renina • Angiotensinogênio -> Angiotensina I • Angiotensina I (ECA) -> Angiotensina II (Pulmões) • Angiotensina II • Aldosterona

7. Fisiologia do Metabolismo da Água • Peptídeos Natriuréticos • Liberados em resposta à sobrecarga cardíaca de volume ou de pressão (alongamento das fibras cardíacas), culminando com: • Aumento da TFG • Natriurese e diurese, devido à: • Diminuição do tônus simpático da vasculatura periférica • Vasodilatação da arteríola aferente e constrição da eferente

8. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Excesso de água ou falta de sódio? • Na criança, a causa mais comum de hiponatremia é devido ao excesso de ADH com ingesta de água livre • Resposta Fisiológica à Hiponatremia • Inibidores da secreção de ADH • Excreção de água livre • Ingestão excessiva de água • Rara causa de hiponatremia devido a: -criança saudável é capaz de excretar alto volume de urina diluída

9. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Natremia e Osmolaridade Sérica • Hiponatremia Translocacional • Devido a concentração de solutos que não atravessam a membrana celular(glicose, manitol e glicina) • Nestes pacientes, a hiponatremia está presente com hiperosmolaridade sérica • Falsas medidas do sódio sérico podem ocorrer quando os laboratórios usam métodos indiretos com eletrodos íon-seletivos • Isto permite Hiponatremia com Normosmolaridade na presença de significante hiperlipidemia ou hipoproteinemia, causando diminuição da fração aquosa do plasma. Esta condição é chamada, por Aw TC, de “pseudohponatremia”.

10. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Natremia e Osmolaridade Sérica • Hiponatremia + Hiposmolaridade Sérica • Avaliar Osmolaridade Urinária para saber se os mecanismos renais de diluição estão intactos • <100 mmol/kg (os mecanismos dilucionais estão intactos) • Relevantes • História medicamentosa, exame físico, volume corporal, balanço hídrico, mudança de peso e composição dos flúidos ingeridos ou recebidos por infusão.

11. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Relevantes • Perda de sódio pelo trato gastrintestinal (TGI) • Vômitos, diarréia ou por drenagem nasogástrica • Uso de diuréticos • Secreção Inapropriada de ADH (SIADH) • Nefropatia Perdedora de Sal (Renal Salt-Wasting Syndrome – RSWS) • Sinais de desidratação • Mucosas secas, turgor cutâneo reduzido, hipotensão, taquicardia e afundamento de fontanela • Sinais de Hiperidratação • Edema, hipertensão arterial e aumento da pressão venosa jugular

12. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Na suspeita de hiponatremia devem ser feitos: • Hemograma, dosagens urinárias, osmolaridade, eletrólitos, ácido úrico, glicemia e função renal • Creatinina • Para determinação da fração de excreção • Potássio sérico -é importante, pois a hipocalemia secundária á diminuição do potássio intracelular pode contribuir para a hiponatremia por causar movimento intracelular de sódio, segundo Yee AH (referência 13) • Glicose sérica -para excluir hiponatremia translocacional no paciente com hiperglicemia (veja na Figura 1 o cálculo da concentração do sódio sérico corrigido paraa hiperglicemia, segundo Hillier TA (referência 15)

13. Concentração Plasmática de Sódio corrigida por Hiperglicemia

14. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Abordagem Diagnóstica • Fração de Excreção de Sódio (FES) • Perda de flúido extrarrenal -> Redução da FES (,0,5%mmol/L) • Entra em ação ADH e Aldosterona (conserva água é sódio) • Contração Volumétrica + Perda de Sódio • É típico de tubulopatias Perdedoras de Sal, uso de Diuréticos e RSWS. • Euvolemia + Aumento da FES > 0,5% • Consisistente com SIADH, Deficiência de Glicocorticóide, Hipotireoidismo e efeitos colaterais de alguns medicamentos • Hipervolemia + Hiponatremia + FES < 0,5% • Ocorre nos pacientes com Síndrome Nefrótica, Cirrose e Insuficiência Cardíaca • Devido a refratariedade renal ao Peptídeo Atrial Natriurético (ANP)

15. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia • Limitações ao uso do FES: -O seu valor varia com a função renal -A terapia diurética pode aumentar a FES,assim como influencia na manipulação renal do sódio Na Figura 2, a abordagem diagnóstica para a criança com hiponatremia

16. Abordagem Diagnóstica da Hiponatremia Algoritmo Diagnóstico

17. SIADH e RSWS • Síndrome de Secreção Inapropriado do Hormônio Antidiurético (SIADH) • Distúrbio do balanço do sódio e água caracterizado por hiponatremia euvolêmica hipotônica e dificiente diluição na ausência de quaçlquer doença renal ou qualquer estímulo não osmótico identificado para produzir hormônio antidiurético • Excluir hipotireoidismoi e doença adrenal • HÁ UMA ESCESSIVA RETENÇÃO DE ÁGUA E DEFICIENTE SECREÇÃO DO ADH • Perda urinária excessiva de Sódio explicada por: • Hipoaldosteronismo + Aumento do ANP que resulta em Euvolemia + Hiponatremia • Causas (veja Tabela 1) • Produção excessiva de ADH, Doenças Pulmonares, Produção Ectópica de ADH associada à Malignidade, Administração Exógena de ADH e Estímulo Não-Osmótico de Secreção de ADH

19. SIADH e RSWS • SIADH • Forma benigna de SIADH, chamada de “Reset Osmostat” • Redução do limiar para a liberação do ADH • Hiponatremia Moderada + Fração de Excreção de Ácido Úrico Normal (4-11%) + Ausência de Edema no paciente hiponatrêmico Estes pacientes não requerem tratamento • Síndrome Nefrogênica de Antidiurese Inapropriada • Ligada ao cromossomo X • Mutação do receptor tipo 2 do ADH • Ativação constante do Receptor V2 na membrana basolateral das células do tubulo contornado distal e coletor • Rara causa de SIADH • Constitui uma imagem em espelho do diabetes insipidus nefrogênico

20. SIADH e RSWS • RSWS • Defeito na reabsorção de Sódio no Túbulo Proximal devido a Alteração no Estímulo Simpático, resultando em Hiponatremia + Hipovolemia • Liberação Excessiva de Peptídeos Natriuréticos com subsequente diurese • Questionado recentemente sobre os peptídeos natriuréticos • Quando a excreção de sódio excede a entrada, , resulta em Redução do volume extracelular -> Novo estado de equilíbrio • Este é o motivo dos casos de RSWS com Baixo Sódio Urinário • Volume arteriolar reduzido -> Ativação de Barorreceptores levando a: • Substituição da inibição do ADH por hiposmolaridade • Aumento da secreção de ADH

21. SIADH e RSWS • Distinção entre SIADH x RSWS É difícl esta distinção pelo exame físico do paciente e bioquímica sérica e urinária (Tabela 2) • Restrição Hídrica para correção da Hiponatremia associou-se com Hiperuricemia e normalização da Fração de Excreção de Ácido Úrico (FEAU) antes aumentada nos pacientes com SIADH, segundo Beck (referência 28) • Em adultos:FEAU > 12%: associação com SIADH e FEAU < 8%: exclusão de SIADH (Fenske, referência 29) Portanto:Correção da Hiponatremia com restrição hídrica • SIADH (Uricemia e FEAU normalizados) • RSWS (Uricemia e FEAU não-normalizados) • Observação: Estudos realizados em adultos, não podendo ser aplicados em crianças até que surjam estudos relevantes.

23. Intoxicação por Água • Causa grave e evitável de hiponatremia • A administração inadequada de soluções hipotônicas é perigosa, principalmente, em situações clínicas que aumentam a secreção não-osmótica de ADH (ex: pós cirurgia). • Pacientes tratados com desmopressina para enurese noturna têm risco de desenvolver hiponatremia dilucional: • Ingestão excessiva de água livre • Dosagem incorreta do medicamento. • Anticolinérgicos utilizados no tratamento da bexiga hiperativa podem causar xerostomia e polidpsia , levando ao aumento da ingestão hídrica e hiponatremia dilucional quando co-administrados com desmopressina. • Vários relatos de intoxicação em crianças por fórmulas inadequadamente preparadas com maior teor de água livre de soluto.

24. Hiponatremia Hipotônica Hipervolêmica • Ocorre tipicamente em pacientes que sofrem de estados edematosos, incluíndo, ICC, cirrose e síndrome nefrótica. • Hiponatremia reflete um excesso de água corporal total a despeito da depleção do volume intravascular. • A vasodilatação arterial devido ao upregulation de óxido nítrico (NO), juntamente com retenção de sódio e água, é um potente estímulo de liberação não-osmótica de ADH em pacientes cirróticos. • Baixo débito cardíaco e hipoproteinemia também podem levar ao baixo volume intravascular efetivo. • Tentativas para restaurar a pressão de perfusão dos tecidos periféricos são cruciais. • Pacientes com hipernatremia hipervolêmica, geralmente, apresentam [Na+] < 20 mmol/L e fração de excreção de sódio (FES) <0.5%.

25. Hiponatremia associada ao Exercício • Descrita pela primeira vez em maratonistas. • Sintomas característicos incluem náuseas, vômitos, letargia, confusão e distúrbios da marcha. • A sudorese intensa durante o exercício pesado leva a uma significativa perda de água e sódio que estimula a secreção de ADH • Há também redistribuição da água livre corporal para os músculos durante o esforço; sendo também absorvida no TGI que pode levar a hiponatremia dilucional. • Esses pacientes podem apresentar a síndrome de Ayus-Arieff que é uma condição em que a encefalopatia hiponatrêmica causa edema pulmonar não cardiogênico por dois mecanismos. • Edema cerebral facilita o aumento da permeabilidade vascular pulmonar para proteínas causando aumento dos fluídos intersticial e alveolar • Aumento da atividade simpática com liberação de catecolaminas resultando em vasoconstrição pulmonar com aumento da pressão hidrostática capilar • Meninas que menstruam são mais propensas ao desenvolvimento de hiponatremia associada ao exercício devido aos efeitos dos hormônios sexuais sobre a circulação cerebral levando a vasoconstricção e hipoperfusão cerebral.

26. Hiponatremia associada ao Ecstasy • Droga recreacional popular com fórmula 3,4 metilenodioxi-N-metilanfetamina (MDMA) capaz de causar euforia, felicidade, sensação de bem-estar e aumento de energia. • MDMA prejudica a termoregulação de forma dose-dependente • Dopamina e serotonina são os principais neurotransmissores envolvidos nas mudanças térmicas causadas por MDMA em modelos animais. Tais substâncias estão relacionadas com a liberação de ADH. • Nas mulheres em fase menstrual, o aumento da temperatura corporal, sudorese profusa, maior ingestão de líquidos e secreção inadequada de ADH são fatores que contribuem para desenvolvimento de encefalopatia hiponatrêmica e síndrome de Ayrus-Arieff.

27. Manejo da Hiponatreemia • O sucesso do tratamento da hiponatremia é dependente da capacidade do médico para determinar a etiologia subjacente. • A consequência mais temida da hiponatremia é a encefalopatia. • Estudos mostram que a hiponatremia crônica em adultos está associada com disfunção neurológica e aumento da mortalidade. • Níveis baixos de sódio podem causar edema cerebral. • A adaptação inicial é baseada em um efluxo de moléculas inorgânicas de baixo peso molecular para o espaço extracelular a fim de reduzir a osmolaridade intracelular. • Se esse mecanismo de adaptação for perdido, ocorrerão disfunção neuronal e surgimento de sintomas neurológicos. • As crianças são mais propensas a desenvolver herniação cerebral do que os adultos devido ao maior tamanho da relação cérebro/crânio, o que deixa menos espaço para a expansão do encéfalo.

28. Após a terceira década de vida, o cérebro começa a atrofiar e o espaço entre cérebro e crânio aumenta. • Em pacientes jovens, os hormônios femininos e hipóxia são os maiores fatores de risco para o desenvolvimento de encefalopatia hiponatrêmica que se apresenta tipicamente com cefaléia, náuseas, vômitos e letargia. • Crianças com hiponatremia e envolvimento neurológico devem ser tratadas vigorosamente. • É necessária administração de solução salina hipertônica (3% de NaCl; 514mmol/L) até a cessação dos sintomas neurológicos, assim como a monitorização cuidadosa da [Na+] sérica a cada 2 horas. • Quando administrado a 1ml/Kg, NaCl a 3% aumentará o sódio sérico em cerca de 1mmol/L. Normalmente, um bolus de 2ml/Kg de NaCl 3% com o máximo de 100ml é administrado ao longo de 10 min e repetido se necessário. • Em caso de persistência das convulsões, a correção inicial pode ser aumentada para 5-6 mmol/L dentro das primeiras 1-2h. • A administração de solução hipertônica previne a dessalinização que pode ocorrer em pacientes tratados com solução isotônica quando a concentração de sódio infundida é menor que a concentração de sódio urinária.

29. A co-administração de furosemida IV reduz a expansão de volume e congestão pulmonar através do aumento da excreção de água livre. • As diretrizes atuais de hiponatremia em adultos recomenda a administração de solução salina hipertônica em pacientes assintomáticos, se a queda aguda do sódio sérico > 10 mmol / L. • No entanto, em crianças, a solução salina hipertônica não é indicada em pacientes assintomáticos, independentemente do sódio sérico. • Mais importante, o tratamento da hiponatremia deve ser feito com cuidado porque a supercorreção pode levar ao desenvolvimento de desmielinização pontina e extrapontina. • Limites de segurança recomendados para a velocidade de correção da hiponatremia varia de 6-15 mmol / l / 24 h para .15-20 mmol / L / 48 h. • Se estes limites forem ultrapassados, recomenda-se a intervenção imediata para nova redução da concentração de sódio sérico pela interrupção do tratamento ativo e/ou administração de água livre de eletrólitos ou desmopressina.

30. A desmielinização pode ser assintomática; no entanto, a manifestação ocorre geralmente 2-7 dias após a hipercorreção da hiponatremia. • Os pacientes podem apresentar disartria, tetraplegia espástica, paralisia pseudobulbar, ataxia e síndrome de encarceramento de acordo com a área do cérebro envolvida. • Fatores de risco para o desenvolvimento de desmielinização cerebral, além de hiponatremia, são doenças hepáticas, desnutrição e hipóxia. • Por último, a hipocalemia deve ser corrigida em pacientes hiponatrêmicos para prevenir o movimento de potássio para dentro da célula. • Consulte a Figura 1.

32. A fórmula de déficit de sódio é usada para cálculo da quantidade de sódio necessária para correção da hiponatremia e possui várias limitações: • Não inclui todas perdas isso-osmóticas • Não leva em conta o aumento da excreção de água livre em pacientes com secreção de ADH reduzida durante a reidratação • A fórmula da tonicidade urina/plasma é uma ferramenta para avaliar a perda de água livre em um paciente hiponatrêmico. • Se a soma das concentrações de sódio e de potássio urinários, a partir de uma amostra, dividida pela concentração de sódio sérico for <1, a excreção de água livre de eletrólito está presente. • Nenhuma água livre de eletrólito é excretada se esta relação é igual a 1.

33. A Figura 3 mostra um algoritmo para o tratamento inicial de uma criança hiponatrêmica

34. Pacientes com SIADH podem ser tratados por diversas modalidades: • A restrição de fluídos é adequada para crianças assintomáticas com osmolaridade urinária menor e fixa • Condições mais graves com sintomas neurológicos requerem a administração de solução hiperosmolar • Além disso, se tolerada, a uréia oral é a droga de escolha para pacientes com SIADH. • A mais nova opção terapêutica para as formas euvolêmica e hipervolêmica de hiponatremia são antagonistas dos receptores V2 chamadosvaptanos • Bloqueio dos receptores V2 resulta na falta de inserção de canais de água aquaporina 2 na membrana luminal das células principais dos ductos coletores e o consequente aumento da diurese de água aumentando os níveis séricos de sódio. • No entanto, são necessários estudos randomizados e controlados para uso de vaptanos em crianças.

35. Substituição de sódio e água é a base do tratamento da síndrome renal perdedora de sal (RSWS). • Alternativamente, mineralocorticóides com sua função de preservação de sódio podem ser prescritos. • A restrição de líquidos deve ser evitada porque a RSWS é um estado hipovolêmico.. • O manejo da hiponatremia hipervolêmica dilucional e dos sintomas neurológicos consiste na administração de solução salina hipertônica ou isotônica • Quando os sintomas neurológicos cessam, uma abordagem menos agressiva focada sobre a causa da doença é apropriada. • Restrição à entrada de água com ou sem administração de diuréticos ajuda a aumentar os níveis de sódio sérico em pacientes assintomáticos.

36. Conclusão • A hiponatremia é um assunto comum na prática de um pediatra • Compreender a etiologia e como fazer uma história detalhada e exame físico, a escolha de exames laboratoriais adequados e estabelecer um diagnóstico correto são necessários para o tratamento adequado. • A restrição hídrica é o tratamento de escolha em pacientes com excesso de água livre, mas isso poderia causar danos às crianças com perda de sal. • Manejo agressivo com solução hipertônica de sódio é reservado para crianças com encefalopatia hiponatrêmica sintomática. • No entanto, a supercorreção da hiponatremia deve ser evitada para impedir a desmielinização. • Progresso na genética molecular tem auxiliado na compreensão dos distúrbios do equilíbrio de água geneticamente determinados. • Além disso, novos medicamentos estão disponíveis para hiponatremia pediátrica. Infelizmente, estudos randomizados e controlados são necessários para confirmar a sua eficácia e segurança.

37. Hiponatremia pediátrica é geralmente causada por um excesso de hormônio antidiurético e pode levar a graves complicações neurológicas. • É um desafio para os médicos diferenciar entre condições que causam o excesso de água e perda de sal e esta revisão analisa causas individuais de hiponatremia e concentra-se em algoritmos de diagnóstico e estratégias ideais de tratamento. • Apropriada abordagem da hiponatremia pediátrica exige uma história detalhada, exame físico e exames laboratoriais específicos. Notas Chaves

38. REFERÊNCIAS

42. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoConsultem também!

43. Como corrigimos a HIPONATREMIA com hipovolemia: associada com depleção de sódio pelo rim ou outros órgãos na NEONATOLOGIA: peso(kg) X [Na desejado (125) – Na encontrado] X 0.7 (usar esta fórmula para correção de sódio menor ou igual a 120mEq/l) Valor encontrado: infundir em 2h como NaCl a 1,8%(transformar NaCl a 20% em 1,8% diluindo-o em 11X). Não usamos o NaCl a 3% (este se obtém diluindo o NaCl a 20% em 7X), como usado nas crianças maiores, devido a alta osmolaridade da solução (veja a seguir). Ex: RN com peso de 1200g 9º dia de vida – Na= 120mEq% 1.2 X (125-120) X 0.7 = 4,2 mEq de Na+ = 1,2 ml NaCl 20% (1 ml de NaCl 20% = 3.4 mEq de Na+) 1,2 X 11 = 13,2 ml. A solução fica: Água destilada 13,2ml NaCl 20% 1,2ml (osmolaridade desta solução: 567mOsm/l; com o NaCl a 3%:850mOsm/l Correr 14,4ml em 2h em Y com a hidratação venosa) Devido a alta osmolaridade da solução 3%, na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, diluímos em 11 vezes, com o objetivo de oferecer MENOR osmolaridade da solução. Lógico que se diluirmos mais, a osmolaridade será ainda menor, mas ao se corrigir uma hiponatremia de instalação aguda, é importante que seja feita sem um excesso de líquido, pois o organismo só vai aproveitar deste sódio depois de se livrar da água administrada concomitantemente. E por isto que não se faz uma correção desta hiponatremia aumentando o sódio na solução e também não se usa o soro fisiológico. Segundo José de Magalhães Carvalho (Distúrbios Hidreletrolíticos extra e intracelulares em Pediatria, Guanabara Koogam, 1974), a natremia só cai a valores tão baixos quando o organismo sofre uma espoliação aguda de sódio maior do que o de água, ou quando se lhe administra muito mais água do que sódio. O único meio de corrigir com presteza é inverter as condições de instalação, dando ao paciente mais sódio que água em relação com a composição do fluido extracelular. Se a proporção normal é de 152mEq/l de H2O de sódio no plasma, a solução a ser dada deverá conter pelo menos o dobro de sódio em relação com o solvente, a fim de se colocar sódio "livre" a disposição do organismo. Se usarmos soro fisiológico, não reverteremos o processo em curso e o organismo só poderá contar com o sódio "livre" quando conseguir eliminar a parte da água com que foi administrado. Enquanto isto estaremos perdendo tempo.

44. OBRIGADO! Doutorandos Thiago, Vinicius, Gustavo, Hélis e Dr. Paulo R. Margotto