COMPROMISO HEPATICO EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

1. COMPROMISO HEPATICO EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES Dra.Paula Alba Servicio de Reumatología Hospital Còrdoba e Italiano de Córdoba Postgrado de Reumatologìa-UNC

2. Enfermedad Autoinmmune Sìndrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección u otra causa discernible Afecta al 5 % de la población occidental

3. El espectro de la patología autoinmune Patología órgano-específica Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Enf. de Addison Diabetes insulinodependiente Miastenia Gravis Pénfigo vulgaris Esclerosis Multiple Anemia Hemolítica Autoinmune Colangitis Esclerosante Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune Sjogren Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Sìndrome Antifosfolìpido Patología no órgano-específica

4. Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática Agentes Infecciosos Drogas Estrógenos Susceptibilidad Genética Ruptura de la Inmunotolerancia • Activación de inmunocitos y macrófagos • Mimetismo molecular • Desplazamiento de constituyentes intracelulares Células Biliares Epiteliales Injuria Hepatocitos

5. Hepatitis Autoinmune Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa desconocida, asociado a: • Autoanticuerpos circulantes • Elevados niveles de gammaglobulina • Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria

6. Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sìndromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune • HAI / CBP • HAI / CEP • CBP / CEP ? Colangitis Esclerosante Primaria

7. Hepatitis A aguda como gatillo de HAI Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de evolución a la hepatopatía crónica significativas La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente de Hepatitis Autoinmune

8. Trípode Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune Transaminasas > x 5 Gammaglobulina > x 2 o autoanticuerpos + Diagnóstico de HAI Bx Hepática compatible

9. Clasificación de la Hepatitis Autoinmune Tipo III Tipo II Tipo I SLA / LP ASMA FAN Anti-actina ( pANCA ) Anti-LKM1 ( LC ) Autoanticuerpos Diagnósticos • El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas • No representan diferencias fisiopatogénicas • Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor

10. Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI p ANCA Anti Asialoglicoproteina Anti SLA / LP Anti LC1 Reclasificación Hep Criptogénicas Valor fisiopatogénico? No define subgrupo válido Se asocia a LKM1 en 32 % Valor pronóstico • Asignan “probabilidad” de HAI pANCA

11. Histología en HAI • Características: • -Hepatitis de interfase • -Infiltrado linfoplasmocitario • -Necrosis en puente • Exclusión de otras enfermedades • Pronóstico/Severidad

12. Historia natural de la Hepatitis Autoinmune Actividad inflamatoria al momento de presentación Hepatitis en puente o necrosis Hepatitis periportal 17 % 82 % Cirrosis Mortalidad a 5 años del 58 % Roberts, Gastroenterology 1996

13. La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión Ante todo paciente con sospecha de HAI EXCLUIR SISTEMATICAMENTE NASH Hepatopatía Genética Hepatopatía Tóxica Hepatopatía Viral • Deficit alfa 1 AT • Hemocromatosis • Wilson • Alcohol / día >25 gr • Drogas hepatotóxicas • HAV • HBV • HCV

14. Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune Criterios Clìnicos: Pacientes jóvenes Falta de respuesta a esteroides Formas fulminantes y subfulminantes Criterios Histològicos: Necrosis en puente

15. Hepatitis Autoinmune Indicaciones de Tratamiento Absolutas: • TGP > x 10 • TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2 • Necrosis en puente o multiacinar Relativas: • Enfermedad sintomática (astenia, artralgias, ictericia) • TGP y/o globulinas < criterio absoluto • Hepatitis de Interfase

16. Hepatitis Autoinmune Regimenes Terapéuticos ( Adultos ) Monodroga Combinado Prednisona ( dosis ) + Azatioprina Prednisona Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Summerskill, Gut 1975

17. Conducta a largo plazo • Intentar retiro precoz de esteroides • Mantenimiento con AZA monodroga • Seguimiento periódico Metabólico Examen Oftalmológico Densitometría ósea Biopsia hepatica a 2-3 años para intentar suspender inmunosupresiòn

18. Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune • HAI / CBP • HAI / CEP • CBP / CEP ? Colangitis Esclerosante Primaria

19. Cirrosis Biliar Primaria Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa desconocida, asociado a • Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2 • Perfil bioquímico colestásico • Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia Relación M/H: 9/1 Edad media de la vida

20. Trípode Diagnóstico en CBP Colestasis Perfil Inmunológico Diagnóstico de CBP Bx Hepática compatible

21. Anticuerpo antimitocondrial (AMA) Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial 94 % Presentación en CBP Presentación en HAI Muy raro

22. Es necesaria la Biopsia Siempre para Diagnóstico de CBP? 156 pacientes AMA positivo + FAL > 1,5 VN + TGO < 5 VN VVP 98 % -En estos casos sólo sería útil para descartar superposición u otras hepatopatías asociadas. -Además: valor pronóstico. Zein C. Clin Gastroenterol Hepatol 2003

23. Fisiopatogenia de la Cirrosis Biliar Primaria Injuria inmunomediada de conductos biliares Colestasis Fibrosis

24. Expresión clínica de la colestasis • Astenia • Prurito • Hipercolesterolemia • Malabsorción intestinal • Xantomas • Osteopenia

25. Desórdenes asociados a las enfermedades colestásicas Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes • Tiroiditis • Sindrome Sicca • Sindrome CREST • Raynaud

26. Factores pronósticos en CBP • Hiperbilirrubinemia • Hipoalbuminemia • Disminución del TP • Signos de Hipertensión Portal

27. China Historia del uso del ácido ursodesoxicólico Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos Disolución de cálculos biliares • Enfermedades • colestásicas • Estudio colaborativo CBP • Canada-Francia-EEUU Tratamiento de elección en Colestasis del embarazo 1981 Hace más de 2000 años 1994 1985 1997

28. Acciones del ácido ursodesoxicólico • Efecto citoprotector del hepatocito • Inmunomodulación • Efecto antiapoptótico • Efecto antifibrótico

29. Dosis de UDCA 10 a 15 mg / kg /día dividido en dos tomas

30. Colangitis Esclerosante Primaria Es la inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos de curso generalmente progresivo • Perfil clínico y bioquímico colestásico • Imágenes colangiográficas características de arrosariamiento de la vía biliar intra y/o extrahepática • Fibrosis concéntrica periductal / Ductopenia

31. Colangitis Esclerosante Primaria Es la inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos de curso generalmente progresivo habiéndose excluido Cirugía biliar previa Litiasis biliar Neoplasia de la vía biliar Anomalías congénitas del arbol biliar Colangiopatía asociada a HIV Colangitis isquémica Exposición a toxicos biliares Histiocitosis X Sarcoidosis La patología autoinmune como diagnóstico de exclusión

32. Colangitis Esclerosante Primaria Ausencia de un marcador serológico Colestasis Histología Diagnóstico Perfil clínico y bioquímico Fibrosis concéntrica periductal / Ductopenia 8.5 % presentan fosfatasa alcalina normal Sólo está presente en 14 % de los pacientes Colangiografía Arrosariamiento de la vía biliar intra y/o extrahepática

33. El perfil de laboratorio en la Colangitis Esclerosante Primaria Colestasis Aumento de FAL y GGT Mínimo aumento de transaminasas Sintético Inmunológico Conservación de la síntesis hasta etapas tardías en la evolución Hipergammaglobulinemia 30 % Aumento de IgM 40-50 % Autoanticuerpos Eritrosedimentación elevada El aumento persistente de la bilirrubina es el principal marcador pronóstico Balasubramanian K, Gastroenterology 1980; Duerr RH, Gastroenterology 1991 Wiesner R, Diseases of the liver 7th Edition, Ed Lippincott

34. Autoanticuerpos en la Colangitis Esclerosante Menos frecuentes que en CBP o Hepatitis autoinmune 65 % 11 % 6-35 % ANCA Ac Anti Músculo Liso FAN El hallazgo de Ac antimitocondrial es extremadamente infrecuente Duerr RH, Gastroenterology 1991

35. Autoanticuerpos en la Colangitis Esclerosante Anti célula parietal Anti DNA FAN Anticardiolipina IgM ANCA ASMA Anticardiolipina IgA Anti SMA Pacientes con CEP n=73 Anticardiolipina IgG Anti reticulina Beta 2 glicoproteina 1 Anti H Pylori IgG Anti mitocondrial Anti tiroperoxidasa Factor reumatoideo Anti célula endotelial Anti tiroglobulina Anti proteina nuclear SSA/SSB 97 % al menos presentaban 1 autoanticuerpo Angulo P, J Hepatol 2000

36. La colangiografía en el diagnóstico de Colangitis Esclerosante Primaria Laparotomía Historicamente El diagnóstico de CEP recae en la visualización del arbol biliar Colangio Percutánea Colangio RMN CPRE • > dificultad técnica • Cond biliares finos • Ductopenia “Gold Standard” • Puramente diagnóstica • Menor sensibilidad • Disconfort • Riesgos (pancreatitis, colangitis, • perforaciones, sangrado) Talwalkar J, Hepatology 2004

38. SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO “ Hay un grupo de pacientes con LES que tienen caracteristicas diferentes. Ellos se manifiestan por múltiples trombosis, abortos, enfermedad neurológica, trombocitopenia y livedo reticularis” G. Hughes, Clin Exp Dermatol 1984

39. Criterios de clasificación para el SAF • Clínicos • Trombosis vascular: venosa, arterial o pequeños vasos • Complicaciones obstétricas: • - 3 abortos consecutivos (<10 semanas) • - 1 muerte fetal (10 semanas) • - 1 nacimiento prematuro (34 semanas por pre-eclampsia / insuficiencia placentaria) • Laboratorio • aCL IgG/IgM (título medio/alto) • Anticoagulante lúpico 2 ocasiones, 6 semanas separadas Wilson et al. Arthritis Rheum 1999

40. Criterios Sydney 2004 • Anti B2 glicoproteina 1 Ig G o Ig M ( 2 dterminaciones) medidas por ELISA separadas en un lapso de 12 semanas • Presencia de Anticoagulante lúpico, Anticardilipinas Ig G o Ig M a títulos moderados separadas en un lapso de 12 semanas Journal of Thrombosis and Haemostasis Feb 2006

41. Sindrome antifosfolípido Trombosis venosa Complicaciones obstétricas • Trombosis venosa profunda • Trombosis ocular • Trombosis de la vena renal • Sindrome de Budd-Chiari • Tromboembolismo pulmonar • Infarto adrenal • Abortos (<10 semanas) • Muerte fetal (10 semanas) Otras manifestaciones • Trombocitopenia • Anemia hemolítica • Hipertensión • Livedo reticularis • Hemorragias subungueales • Migraña • Epilepsia • Corea • Mielopatia • Enfermedad valvular cardíaca • Ulceras • Hipertensión pumonar Trombosis arterial • ACV • Accidente isquémico transitorio • Amaurosis fugax • Infarto de miocardio • Necrosis/gangrena

42. MANIFESTACIONES HEPATICAS • Sìndrome de Budd-Chiari • Hiperplasia Nodular Regenerativa • Infarto Hepàtico • Cirrosis • Hipertensiòn Portal • Hepatitis Autoinmune • Cirrosis Biliar • Trasplante Hepàtico

43. Sìndrome de Budd-Chiari Entidad clìnica y patològica caracterizada por anormalidades estructurales delhìgado por obstrucciòn venosa hepàtica Sìntomas Clìnicos: • Dolor abdominal • Hepatomegalia • Ascitis • Insuficiencia Hepàtica fulminante

44. Sìndrome de Budd-Chiari Causas • Policitemia Vera • Trombocitosis Esencial • Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna • Deficiencia Prot C, S y antitrombina • Factor V Leiden y Protrombina 20210 • Anticonceptivos orales • Embarazo y Puerperio • Sìndrome Antifosfolìpido

45. Sìndrome de Budd-Chiari • 43 Pacientes con SBC secundario a SAF 74% dx previo de SAF 65% SBC fue la manifestaciòn incial del SAF 21% Historia previa de trombosis venosa u arterial 35% Pèrdidas Fetales. 84% anticoagulaciòn 11% aspirina 19% Mortalidad fallo hepatico y Hemorragia masiva en 50% Espinosa G et al. Medicine ( Baltimore) 2001;80:345-54.

46. Sìndrome de Budd-Chiari • Puede ser la primera manifestaciòn del SAF • SAF debe ser considerado en el diagnòstico diferencial de trombosis venosa hepàtica • La mediciòn de anticardiolipinas, anticoagulante lùpico debe ser realizada en estos pacientes

47. Enfermedad veno-oclusiva hepàtica • Desorden poco frecuente caracterizado por hepatomegalia y ascitis. • Asociaciòn de casos con SAF • ≠ oclusiòn de venas hepàticas pequeñas por la ausencia de endoflebitis en la biopsia

48. Infarto Hepàtico • 215 pacientes con SAF • Revisiòn de TAC abdominales • 42 pacientes con trombosis abdominal, 1 paciente con infarto hepàtico Kaushik et al. Radiology 2001;218:768-71. SAF debe ser considerado como posible causa de infarto hepàtico y se recomienda la mediciòn de AAF especialmente en el embarazo

49. Hiperplasia nodular regenerativa • Transformaciòn del parènquima hepàtico en nòdulos de hepatocitos hiperplàsicos sin fibrosis. • Estudio HNR 77% AAF (+) VS 14% en otras enf autoinmunes y controles sanos. Inmunobiology 2003;207: 51-7. Aunque la relaciòn entre AAF e HNR no esta claramente establecida, se recomienda la determinaciòn de AAF

50. Cirrosis e Hipertensiòn Portal • Reportes de casos en asociaciòn con cirrosis e HT Portal. • El rol causal de AAF en estas entidades no esta establecido • Los AAF podrìan reflejar disfunciòn inmunològica màs que potencial trombòtico ( Epifenòmeno?) Uthman & Khamashta Rheumatology 2007;46:1641-47