Exposições tóxicas agudas de risco em crianças com até 6 anos de idade XV CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA Búzios-RJ

1. Exposições tóxicas agudas de risco em crianças com até 6 anos de idade XV CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA Búzios-RJ, 2007 Fábio Bucaretchi Depto de Pediatria CCI/FCM/UNICAMP

3. Tityus serrulatus

5. ARE 1-2 DANGEROUS? ....EXPOSURE IN TODDLERS. J Emerg Med, 2003-2007 Series Editors: Love JN, Klein-Schwartz W, Curtis L

6. ARE 1-2 DANGEROUS? ....EXPOSURE IN TODDLERS. J Emerg Med, 2003-2007

7. Exposições tóxicas a medicamentos (idade ≤ 6 anos): mais freqüentes (CCI/UNICAMP, 1994-2005)

8. Exposições tóxicas a medicamentos idade ≤ 6 anos. Maior toxicidade (CCI/UNICAMP, 1994-2005)

9. 10 cp AAS infantil= 1g 10 cp AAS= 5g mg/kg 5ml óleo de wintergreen (98% salicilato de metila); ~5g salicilato de metila; ~7g AAS Toxicidade potencial AAS >150mg/kg; grave 300-500mg/kg

10. EUA (FDA): • [AAS/cp infantil]= 81mg; • Frascos com no máximo 31 cp; • Embalagem de segurança para qualquer produto contendo • cp de AAS (PPPA, 1970) Máximo 2,5g AAS Salicilato de metila (SM) é encontrado em uma grande diversidade de óleos, cremes, loções e linimentos, de venda livre [5-30% SM], incluindo produtos herbais asiáticos [15-67% SM], para uso tópico no alívio de dores musculoesqueléticas

11. Vários produtos no mercado nacional contém associação de salicilato de metila (SM) + cânfora (C), em diferentes concentrações

12. Remédios herbais asiáticos (óleos): Hung Far, óleo de flores vermelhas [67% SM]; Pak Far, óleo de flores brancas [40% SM]; Tiger [38% SM] Hong Kong: ~50% das intoxicações por salicilatos ocasionadas por óleos com SM Hung Far Oil R$ 26

13. Praticamente todas as mortes reportadas de SM foram ocasionadas por ingestão de óleo de wintergreen ou óleos herbais asiáticos!!! • Stevenson (EUA, 1937): • 43 exposições a SM (óleo de wintergreen); • 20 crianças 1m-4a (15 óbitos); • 4ml em 2 casos (17m, 2a); • 5ml em 2 casos (1m, 2a); • EUA, 1938-1959; 1991-1992 (AAPCC-TESS): • 7 óbitos, crianças de 18m- 2,5a; • quantidade ingerida de 5-30ml Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, 2007. 32:63-69

14. metabolizado SM ingerido Ácido salicílico (pKa 3,5) intoxicação efeito direto SNC Desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial: acidose metabólica Hiperventilação: alcalose respiratória Febre, náuseas, vômitos, zumbido, tonturas, letargia, alterações hematológicas (plaquetas), alterações hepáticas..... até, nos casos mais graves, convulsões, coma, edema pulmonar não cardiogênico...

15. Conclusões e recomendações para exposições agudas a salicilato de metila (SM): as situações mais freqüentes envolvem a ingestão de formulações de cremes, óleos ou linimentos que, em geral, não contém grandes concentrações de SM, devendo ser estimada a dose equivalente de ácido salicílico (SM x 1,4) ingerida, para a determinação da gravidade potencial (>150mg/kg); Ex. Gelol® linimento= 75mg SM/ml= 105mg ácido salicílico/ml Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, 2007. 32:63-69

16. Conclusões e recomendações para exposições agudas a salicilato de metila (SM): Todas as crianças com história de ingestão de qualquer quantidade de óleo de wintergreen ou de soluções herbais asiáticas com altas concentrações de SM como o óleo de flores vermelhas (Hung Far), devem ser encaminhadas para avaliação hospitalar Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, 2007. 32:63-69

17. Conclusões e recomendações para exposições agudas a salicilato de metila: • O tratamento é de suporte: ABC; • Uso de carvão ativado deve ser considerado até 1h da ingestão; • Alcalinização urinária (phU 7-8); • Procedimentos dialíticos • nos casos mais graves Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, 2007. 32:63-69

18. SULFONILURÉIAS • são amplamente empregadas no tratamento do diabete melito tipo 2, principalmente a gliburida e a glipizida; • embora sejam medicações eficazes, podem causar hipoglicemia grave após superdosagens; • considerando seu amplo uso, ocorre aumento do risco de ingestões acidentais em crianças pequenas;

19. Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): 305-310 > risco de hipoglicemia prolongada (> 8h)

20. Inibição saída de K+ (canal de K+) dependente de ATP; abertura dos canais de Ca++ sulfoniluréias Inibição clearance hepático da insulina e gliconeogênese; Diminui a resistência periférica à insulina Influxo Ca++, liberação insulina dos grânulos das células β pancreáticas Diminuição da glicemia

22. HIPOGLICEMIA (< 60 mg/dl) sulfoniluréias “assintomática” • letargia, • pouco responsiva, • sudorese, • palidez, • convulsões... Pode ser de difícil reconhecimento, principalmente em lactentes jovens. !! Prevenção de seqüelas!!

23. Quadrani et al (EUA, 1996) • Estudo retrospectivo (1 CCI, 5 anos estudo); • Exposição acidental à sulfoniluréias (1-16 a); • N= 93 (70 melhor estudados, com admissão hospitalar); • Hipoglicemia (< 60 mg/dl) em 36% (N= 25);

24. Quadrani et al (EUA, 1996) • Hipoglicemia (N= 25); • Início 0,5-16h da exposição (média= 4,3h, mediana= 2h), reportado em 19/25; • Todos os 4 indivíduos com início tardio da hipoglicemia (> 8h), haviam recebido infusão contínua de glicose!! • Infusão profilática de glicose poderia ser um estímulo adicional para a liberação de insulina?!? • Nenhum paciente desenvolveu convulsões, seqüelas neurológicas ou faleceu

25. Spiller et al (EUA, 1997) • Estudo prospectivo (10 CCIs); • Exposição acidental à sulfoniluréias • (idade< 12 a); • N= 185 (média= 2,4a); • Hipoglicemia (< 60 mg/dl) em 30% • (N= 54);

26. Spiller et al (EUA, 1997) • Hipoglicemia (< 60 mg/dl) em 30% (N= 54); • 54/56- hipoglicemia < 8h da exposição; • 42/56- hipoglicemia assintomática, • 14/42- sintomas leves (agitação, letargia...) • 32 receberam glicose IV! • inibiu ou minimizou o aparecimento dos sintomas? • A série incluiu casos com ingestão de 1cp (clorpropamida, glipizida ou gliburida), induzindo hipoglicemia em crianças de 1-4a !!

27. AAPCC-TESS (1999-2004) • ~1900 casos/ano de exposição à sulfoniluréias em crianças com < 6a de idade; • Um óbito!! • 2a, encontrada brincando com glipizida AP, procurou serviço médico após convulsões; 1ª glicemia= 59 mg/dl; morte, no dia seguinte, por edema cerebral e HIC Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): 305-310

28. Conclusões e recomendações para exposições agudas a sulfoniluréias: Todas as crianças com história de suspeita de ingestão de qualquer quantidade de sulfoniluréias devem ser encaminhadas para avaliação na Unidade de Emergência por pelo menos 8h, para monitorização freqüente da glicemia Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): 305-310

29. Conclusões e recomendações para exposições agudas a sulfoniluréias: Crianças que receberam infusão de glicose devem ser monitoradas por várias horas (?) (hipoglicemia de rebote? pela droga?) após o término da mesma Glipizida AP, pouca experiência!!! Considerar um maior tempo de observação na UE Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): 305-310

30. Adaptado de: Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): 305-310 Bolo de glicose IV; Acesso contínuo a fontes de glicose para uso VO; Considerar infusão contínua de glicose; admissão hospitalar Sem sintomas Glicemia < 60mg/dl Infusão contínua de glicose; Octreotide Com sintomas

31. Derivados da imidazolina (descongestionantes tópicos, clonidina) receptores alfa2-adrenérgicos pós-sinápticos periféricos estímulo vasoconstrição local eventualmente, vasoconstrição sistêmica/ hipertensão arterial

32. Derivados da imidazolina estímulo receptores alfa2-adrenérgicos pré-sinápticos dos centros de controle cardiovascular do SNC Depressões neurológica, cardíaca e respiratória inibição da atividade simpática cerebral [nor-Adr]plasma tônus vascular periférico

33. VO (64%), nasal (33%), ? (3%) Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):519-524

34. * = [%] para uso pediátrico, [0,1%]= 1 mg / ml Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):519-524

35. 72 crianças: 2m-13 a, mediana= 2 a, P25-P75= 1-3 a N= 57 (79%) sintomáticos • sonolência (60%), • sudorese (35%), • palidez (30%), • hipotermia (28%), • bradicardia (23%), • respiração irregular/apnéia (9%) • miose/midríase (7%) Início das manifestações clínicas até 2h da exposição em 56% Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):519-524

36. Risco de aspiração 68,4% das crianças: remissão dos sintomas até 24 h da exposição Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):519-524

37. CLONIDINA EUA (1993-1999), 10.060 exposições (idade < 19 a); 57% com idade < 6 a (60% sintomáticas); Moderadas em 19% e graves em 2%; 1 óbito; 6042 crianças sintomáticas: letargia (80%), bradicardia (17%), hipotensão (15%) e depressão respiratória (5%) • tratamento: • CA (43%), catárticos (24%), LG (13%), xarope de ipeca (3%), naloxone (9%), atropina (1,6%), assistência ventilatória (1%), • vasopressores (0,6%). Klein-Schwartz. Trends and toxic effects from pediatric clonidine exposures. Arch Pediatr Adolesc Med, 2002. 20:392-396.

38. fatalidades associadas ao uso da clonidina • são raras: • AAPCC-TESS (1983-2001): 1 óbito, criança de 23m, quantidade ingerida desconhecida; • 1 caso, 3a, ingestão de 20-30 cp (Índia, 1993); • possível associação de 3 casos de morte súbita • (7-9a de idade), em tratamento com clonidina +metilfenidato (carta ao Pediatrics, 1998) Não há relato de óbitos com descongestionantes tópicos Eddy O, Howell JM. Are one or two dangerous? Clonidine and topical imidazolines exposure in toddlers. J Emerg Med, 2003. 25:297-302

39. Baixas doses de derivados da imidazolina para uso tópico (2,5-5ml) e de clonidina (1-2cp) podem causar importante toxicidade em crianças pequenas; • A maioria dos sintomas ocorre até 4-6h da exposição; • Crianças assintomáticas até 6h da ingestão podem ser observadas no domicílio; • Todas as crianças sintomáticas devem ser avaliadas na UE; Eddy O, Howell JM. Are one or two dangerous? Clonidine and topical imidazolines exposure in toddlers. J Emerg Med, 2003. 25:297-302

40. O tratamento é de suporte; • Uso cuidadoso de carvão ativado pode ser considerado até 1h da ingestão; • Manter SatO2≥ 95%; • Casos mais graves podem requerer o uso de expansão volêmica e vasopressores; naloxone nos casos graves com depressão respiratória onde a entubação traqueal é iminente ??, podendo ocorrer hipertensão arterial grave após o seu uso Eddy O, Howell JM. Are one or two dangerous? Clonidine and topical imidazolines exposure in toddlers. J Emerg Med, 2003. 25:297-302

41. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS • Os antidepressivos constituem a 2a medicação psicotrópica mais freqüentemente prescrita para crianças nos EUA; • Estudo retrospectivo nos EUA, publicado em 2000, registrou, nos últimos 5 anos, um aumento de 200% de prescrições de ADT para menores de 6a; Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2): 169-174

42. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS • Embora os ADT sejam relegados como alternativas de 2a-3a linha no tratamento da depressão em crianças, têm sido empregados como drogas de 1a linha no tratamento de enurese, desordens obsessivo-compulsivas, desordens de hiperatividade e déficit de atenção, fobia escolar e ansiedade de separação; Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2): 169-174

43. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS • amitriptilina, imipramina e desipramina; • atividade anticolinérgica, pode promover retarde de esvaziamento gástrico, tornando a absorção mais prolongada; • na intoxicação aguda não há correlação entre os níveis séricos e as manifestações tóxicas devido ao grande Vd (15-40 L/kg), t1/2 longa, diferenças genéticas, ligação protéica dependente do pH e tolerância Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2): 169-174; Selected tricyclic antidepressants ingestions involving children 6 years oldor less. Acad Emerg Med, 2001; 8(2):139-144

44. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS • Efeito anticolinérgico central e periférico; • Inibem a recaptação de neurotransmissores (norAdr, dopamina e serotonina) nas terminações nervosas pré-sinápticas; • Inibem os reflexos simpáticos centrais; • Bloqueiam os canais rápidos de sódio no miocárdio, particularmente no sistema de condução distal Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2): 169-174

45. ADT

46. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS • Manifestações clínicas: • se tornam evidentes de 6-8h após uma exposição tóxica, com pico dentro das 24h; • boca seca, midríase, retenção urinária, diminuição do peristaltismo intestinal; • delírio, psicose, sedação, coma, alucinações, convulsões; • arritmias

47. ECG abnormalities in tricyclic antidepressant ingestion. Harrigan & Brady. Am J Emerg Med 1999, 17:387-393

48. Cyclic antidepressant toxiciy in children and adolescents. J Clin Pharmacol 1995. 35:343-350.; N= 45; Idade= 1,8±5,6a (0,83-20 a); Convulsões (7); Retardo de condução (17), QTC>0,43 (9); VM (7), Óbitos (0)

49. Casos documentados de intoxicações graves e fatais com ATC em crianças. Apud Rosenbaum & Kou, 2005. Amitriptilina

50. Casos documentados de intoxicações graves e fatais com ATC em crianças. Apud Rosenbaum & Kou, 2005. Desipramina