”Legemiddelverkets sikkerhetsvurderinger ved nye biomedisinske metoder i klinisk forskning”

1. ”Legemiddelverkets sikkerhetsvurderinger ved nye biomedisinske metoder i klinisk forskning” Marianne Klemp Gjertsen Seksjon for klinisk utprøving Statens legemiddelverk

2. 200-250 kliniske utprøvinger pr. år i Norge

3. 200-250 kliniske utprøvinger per år i Norge

4. Clinical trial directive (2001/20/EC)implemented in Norway 1. May 2004 • Protection of trial participants • Promotes harmonisation across the EU • Central European database (EudraCT)

5. Legemiddelverkets vurdering av meldingene • Forskrift av 24. september 2003 nr. 1202 om klinisk utprøving av legemidler til mennesker. • Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/95) • Helsinkideklarasjonen • Det finnes også en rekke EU-guidelines som tar for seg spesifikke terapiområder – CHMP/BWP/3088/99 • (http://www.eudra.org/humandocs/humans/ich.htm)

6. Spesielle forhold i forskriften vedrørende genterapi og celleterapi • Avsluttet vurdering fra legemiddelverket innen 60 dager. Denne fristen kan forlenges en gang med 30 dager. • Behandlingstiden på 90 dager kan forlenges med ytterligere 90 dager dersom en gruppe eller en komite må konsulteres. • Klinisk utprøving som omfatter genterapi og bruk av genmodifiserte organismer (GMO) som legemidler, skal også godkjennes i henhold til Bioteknologiloven av 5. august 1994 nr. 56.

7. Human tissue engineering and beyond • Forslag fra EU kommisjonen om et nytt regelverk om omfatter ”advanced therapies”. • Genterapi legemidler • Somatisk celleterapi legemidler • Human tissue engineered legemidler • Kombinerte advanced therapy legemidler (en kombinasjon av 1-3 samt et medisinsk utstyr som en for eksempel en stent eller et teflongraft)

8. Gene transfer medicinal products

9. Sikkerhets studier for genterapi legemidler • Muligheten for distribusjon til eller integrasjon/uttrykk i kjønnsceller må undersøkes. • Det må kartlegges og diskuteres i hvilken grad et nytt gen integreres i vertsgenomet. Både der det er meningen • (retrovirale vektorer) og der det ikke er meningen (adenovirale vektorer, nakent- eller komplekst DNA). • Område, distribusjon og grad av uønsket integrasjon av et nytt gen må kartlegges samt muligheten for tumorutvikling eller avbrudd av normal genekspresjon skal undersøkes.

10. Sikkerhetsmessige vurderinger i forbindelse med retrovirale vektorer • Aktivering av cellulære oncogener • Inaktivering av tumor suppressor gener • Induserte cellulære forandringer • Vektor DNA mobilisering • Reaktivering av replikasjonsmulighet • Insersjons oncogenese - Tumorutvikling

11. Preklinikk studier av genterapi legemidler • Dyremodeller skal være representative for mennesker • dvs. den forventede biologiske respons i dyrearten på genterapien/celleterapien skal ligne mest mulig på den forventede respons hos mennesker. • Leveringsmåten (hvilken vektor), dosen, administrasjonsmåten (id, sc, im etc.), varighet og hyppighet av behandlingen er viktig å kartlegge i prekliniske dyremodeller.

12. Preklinikk studier av genterapi legemidler • In vitro og in vivo studier som bruker relevante modellsystemer og dyremodeller skal brukes til å vise at genet blir uttrykt på det forventede sted i genomet og i de riktige cellene. • Det må også vises at genekspresjonen er på et tilstrekkelig nivå (mengde og varighet) til å få funksjonell betydning. • Mulighet for monitorering av ekspresjon/effekt må utvikles. • Varighet av ekspresjon av genet skal kartlegges og begrunnelse for foreslått dosering til pasient i kliniske studier skal fremlegges.

13. Prekliniske dyrestudier skal derfor omhandle • Akutt toksisitet • Langtidstoksisitet ved gjentatte doseringer - (administrasjonsform, hyppighet og varighet skal ligne på det kliniske behandlingsopplegget, minimum 6 mnd studier ved langvarig behandling) • Carsinogenisitet – Kartlegge muligheten for insertional oncogenesis • Reproduksjonstoksisitet – Undersøke om genet er utrykt i eggstokker og testikler og eventuelt i kjønnsceller • Kartlegge målorgan for toksisitet (lever,nyre etc) som trenger særlig monitorering i kliniske studier • Immuntoxisitet – Kartlegge potensialet for T og B celle stimulering av DNA-constructet, virus-vektoren eller proteinet

14. Klinisk vurdering av genterapi protokoller • Alvorlighetsgrad av sykdommen som forsøkes korrigert • Andre behandlingsalternativ for pasientgruppen • Kvaliteten på genterapi legemidlet • In-vitro studier • Dyrestudier som er utført • Valg av pasientgruppe for å prøve ut den nye behandlingsmetoden • Det vitenskapelige rasjonale for utprøvingen • Sikkerheten til pasientene

15. Genetisk tilpassede legemidler er ikke lenger en fremtidsutopi! • DNA-vaksiner – Malaria, HIV, Influensa, HBV, Kreft (USA, EU og Afrika) • DC-baserte protokoller – autologe/egne celler lastet opp med tumor antigen - såkalte skreddersydde terapiformer • SCID – Allogene/fremmede genmodifiserte beinmargstamceller (retrovirus) – 3 tilfeller av leukemi utvikling ca. 30 måneder etter cellebehandling • 7 pasienter har overlevd uten bivirkninger i 30 måneder, fem års oppfølging av 4 pasienter og fire års oppfølging av 2 pasienter

16. EU activities • EMEA – European Medicines Agency • Concept paper on the development of a CHMP guideline on non-clinical testing for inadvertent germ-line transmission of gene transfer vectors • Being developed by Safety Working Party and Gene Therapy Expert group • Draft guideline – Q2, 2005