TÜRK TORAKS DERNEĞİ 9. YILLIK KONGRESİ

1. TÜRK TORAKS DERNEĞİ 9. YILLIK KONGRESİ Akciğer Kanserinde Erken Evrede Neoadjuvan Tedavi Prof. Dr. Metin GÖRGÜNER gorguner@atauni.edu.tr 19 – 23 Nisan 2006, Sungate Port Royal, Kemer/Antalya/TÜRKİYE

2. Değerli hocamızın anısına…

3. Akciğer Kanseri: Hala önemli bir sorun ! • Dünyada her yıl yaklaşık; 800.000 – 1.000.000 ölüm • Tüm kanser ölümlerinde; Erkek: % 31, Kadın: % 25 • Medyan sağkalım; Yaklaşık 8 ay • Toplam 5-yıllık sağkalım ; % 8 % 15

4. Evreye göre Sağkalım * Hastaların yaklaşık %60’ında rekürrensten sorumlu, mevcut tanısal yöntemlerle belirlenemeyen ekstratorasik mikrometastatik tutulum Silvestri GA et al. Chest 2003; 123: 147-56s.

5. Goldie ve Coldman Hipotezi • Sitotoksik ajanlara maruz kalan tümörlerde ilaç direnci • Ölçülebilir bir sıklıkta spontan olarak ortaya çıkan ilaca dirençli mutasyonlar • Daha büyük tümör yükünde, daha fazla mutasyon gelişme olasılığı • Tüm ajanlar erken dönemde ve yüksek dozda kullanılırsa multipl rezistan klonların önlenme ve sonuçta etkin bir kür sağlama olasılığı yüksektir Goldie JH, Coldman AJ. Cancer Treat Rep. 1983; 67:923-31.

6. İndüksiyon / Neoadjuvan Tedavi “Kesin lokal bölgesel tedavi öncesi sistemik tedavi kullanımı”

7. Goldie ve Coldman Hipotezi esasına dayanarak indüksiyon kemoterapisi: • Daha az tümör boyutu • Daha fazla tümöral yanıt • Daha az kemo-rezistan hücreler Souquet PJ, Geriniere L. Lung Cancer2001; 34: S155-S158.

8. Neoadjuvan Tedavinin Teorik Avantajları • Mikrometastazların erken kontrolu • Primer tümör boyutunda azalma, dolayısıyla rezektabilite oranlarında düzelme • En yüksek dozajda verilebilme • Adjuvan tedaviden çoğu kere daha iyi tolere edilebilme Ukena U. Lung Cancer2001; 33 (Suppl. 1): S25-S28. Crino L. Lung Cancer 2002; 38: S31-S32.

9. Neoadjuvan TedavininDezavantajları Morbidite ve mortalitede artma Etkin olmayan indüksiyon rejimi Rezektabl hastalıkta ilerleme

10. Erken Evre KHDAK’de Neoadjuvan Tedavi “Radyoterapi ile birlikte olsun ya da olmasın, evre-1, -II ve minimal evre-3 hastalıkta neoadjuvan kemoterapinin rolü tartışmalıdır, Rutin önerilmez, Klinik çalışma söz konusudur” Betticher DC, Rosell R. Lung Cancer2004; 46 (Suppl. 2): S23-S32.

11. Superior Sulcus Tümörleri “Superior sulcus tümörleri ayrı bir kategoride değerlendirilmelidir” ASCO Guideline 2004

12. KHDAK’de Neoadjuvan Tedavi • Uzun zaman evre III KHDAK’deki yeri ile ilgili çalışmalar • İlk çalışmalarda az sayıda hasta (< 600 hst), çoğu kere faz II, ve sıklıkla cerrahi evreleme eksikliği • Son yıllarda evre I/II’de de çalışmalar

13. Randomize Pilot İngiliz ÇalışmasıFaz III Çalışma Dizaynı RANDOMIZE SEÇİLME MVP X 3 siklus CERRAHİ CERRAHİ • Klinik evre IB, II, IIIA (rezektabl 1 hasta) • Mediastinoskopi rutin uygulanmamış de Boer RH, et al. Br J Cancer1999; 79: 1514-18.

14. Randomize Pilot İngiliz Çalışması Sonuç • Objektif tümör yanıtı % 55 • Gözlenen ciddi yan etki yok • Yaşam kalitesinde anlamlı bozulma yok • Erken evre KHDAK’de uygulabilir ANCAK Sadece 22 hasta ! de Boer RH, et al. Br J Cancer1999; 79: 1514-18.

15. BLOT (Bimodality Lung Oncology Team) Trial Faz II Çalışma Dizaynı Paclitaxel/Carboplatin x 2 Cerrahi Paclitaxel/Carboplatin x 3 İzlem • Mediastinoskopi rutin Pisters KMW et al. J Thorac Cardiovasc Surg2000; 119: 429-39.

16. Hasta Özellikleri

17. İndüksiyon Kemoterapisi Yanıtı

18. BLOT Trial • İndüksiyon kemoterapisine bağlı 1 ölüm • 88 hastada cerrahi (% 94) • Tam rezeksiyon oranı; % 86 • C-Evre; 42h (%48) azalma, 32h (%36) artma • Postoperatif dönemde 2 ölüm Pisters KMW et al. J Thorac Cardiovasc Surg2000; 119: 429-39.

19. Toplam Sağkalım Eğrisi

20. Faz II BLOT Trial • n=133, klinik-evre T2N0, T1-2,N1, T3,N0-1 • Planlanan indüksiyon tedavisinin % 94’ü gerçekleştirilmiş, postoperatif ise % 45’i • 5-yıllık toplam sağkalım % 45 • SWOG 9900 Trial için ön fikir Pisters KM et al. Proc ASCO2003; 22: 633.

21. SWOG 9900 Trial: Ön SonuçlarAmaç • Klinik evre IB, II ve IIIA KHDAK’de tek başına cerrahi ile karşılaştırıldığında preoperatif 3 kür paclitaxel/carboplatin kemoterapisinin sağkalım üzerine etkisini araştırmak • Preoperatif kemoterapiye bağlı yanıt oranı ve yan etkileri değerlendirmek • Operatif mortalite ve yan etkileri karşılaştırmak Pisters K, et al. ASCO2005, Abstract No. 7012

22. SWOG 9900 Trial Faz III Çalışma Dizaynı RANDOMIZE SEÇİLME Paclitaxel/Carboplatin X 3 siklus CERRAHİ CERRAHİ • Klinik evre T2N0, T1-2N1, T3N0-1 • BT’de LAP > 1 cm ise mediastinoskopi

23. SWOG 9900 Trial Dahil edilme Kriterleri • Klinik Evre T2N0, T1-2N1, T3N0-1 • Performans Durumu 0 – 1 • Prediktif post-reseksiyon FEV1 ≥ 1.0 L • Kemoterapi için uygun olma Pisters K, et al. ASCO2005, Abstract No. 7012

24. SWOG 9900 Trial Katılım • İlk planda:………………. 600 hasta • Başlangıç:………………. Ekim 1999 • Kapanış:…………………. Temmuz 2004 • Final katılım:……………. 354 hst; 19 çıkarıldı* * Evre, histoloji, ölçülemeyen hastalık, evreleme Pisters K, et al. ASCO2005, Abstract No. 7012

25. 335 Hastanın Özellikleri

26. İndüksiyon Kemoterapisi Uyumu n=168 • Tamamlanmış 3 Kür 77% • 3 Kürden daha az • Yan etkiler 8% • Kabul etmeme 4% • İlerleme 3% • Ölüm 2% • Diğer 5% • N/A 1% Pisters K, et al. ASCO2005, Abstract No. 7012

27. İndüksiyon Kemoterapisi Yanıtı n=168 Tam Yanıt ……………….... 3% Kısmi Yanıt ……………….. 38% Stabil Hastalık …………… 43% İlerleme ………………….... 7% Değerlendirilemeyen ….. 9% Pisters K, et al. ASCO2005, Abstract No. 7012

28. “Progression-Free” Sağkalım Eğrisi

29. Toplam Sağkalım Eğrisi

30. FrenchThoracic Cooperative Group Trial Amaç ve Dahil Edilme Kriterleri • Sağkalım üzerine PKT etkisini değerlendirmek • Klinik Evre I (T1N0 hariç), II, IIIA • 75 yaş ya da daha altı • WHO Performans Durumu 2 veya daha az Depierre A, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 247-53.

31. FrenchThoracic Cooperative GroupTrial Faz III Çalışma Dizaynı RANDOMIZE SEÇİLME MIC X2 siklus MIC* X2 siklus CERRAHİ * Yanıt veren hst CERRAHİ • Klinik evre IB, II, IIIA • Mediastinoskopi rutin uygulanmamış • pT3 ve pN2 ise radyoterapi uygulaması

32. 335 Hastanın Özellikleri

33. French Thoracic Cooperative Group TrialSonuçlar Medyan sağkalım 37 vs. 26 ay (P = .15) Hastalıksız sağkalım 27 vs. 13 ay (P = .033) MIC’e TY: % 64 2 x preop toksik ölüm (hemoptizi, sepsis) Postop mortalite: % 6.7 (KT) vs. % 4.5 (C) 3 yıllık SK oranları: % 52 (KT) vs. % 41 (C) Depierre A, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 247-53.

34. Toplam Sağkalım Eğrisi

35. Evreye göre Sağkalım

36. Relaps Olasılıkları

37. Çalışmada 5 yıllık Sonuçlar Kol 1yr % 3yr % 5yr % PKT 76.5 52 41.3 Cerrahi 73.3 41.5 31.6 Farklılık 3.2 10.5 9.7 P 0,48 0,04 0,06 Depierre A, et al. Dünya Akciğer Kanseri Konferansı ,2003

38. Karşılaştırma – Toplam Sağkalım SWOG 9900 FRENCH BLOT Preop Kontrol Preop Kontrol Median TS 4347 40 37 26 (ay) 1 yıl (%)8482 79 77 73 2 yıl (%)6869 63 59 52

39. 11.DünyaAkciğerKanseriKonferansı3 – 6 Temmuz, 2005, Barcelona, İspanya • Bepler G, ve ark. Rezektabl KHDAK’de neoadjuvan gemcitabine ve pemetrexed (NeoGP). (faz II, 15 hst, IB-IIIA, seçilmiş IIIB) • Socinski M, ve ark. Evre I-II KHDAK’de gemcitabine içeren rejimlerle indüksiyonkemoterapisi: GINEST Projesinin ön sonuçları. (faz II, 83 hst, 1 yıllık Sağkalım %85) • Sorenson J, ve ark. Evre IB-IIIA’da(N2 -)İskandinav randomize neoadjuvan kemoterapiçalışması (faz III, 44 hst, MS ve 5 yıllık Sağkalım: PKT’de 34.4 ay ve %36, Cerrahide 22.5 ay ve %24 - AD) Lung Cancer 2005; 49 (suppl 2): s39, s40 and s41.

40. Erken Evrede devam etmekte olan Faz III Çalışmalar

41. IFCT TrialÇalışma Dizaynı Depierre A, et al.

42. NATCH (NeoAdj. TaxCarbo Hope) TrialÇalışma Dizaynı Rosell R, et al.

43. NATCH TrialGenetik Çalışmalar • Başlangıçta, 6. ayda ve 1. yılda serum DNA’da genetik belirleyiciler • Prognoz ve/veya kemorezistans için Rosell R, et al.

44. KHAK’de Neoadjuvan Tedavinin yeri nedir ? “Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde neoadjuvan kemoterapi ile ilgili çalışma sayısı çok azdır”

45. Wada ve arkadaşları;KHAK’deCerrahi Tedavi: Preoperatif Kemoterapinin Avantajı • Cerrahi uygulanan 46 hasta • 17 hst (%37) neoadjuvan tedavi grubu • 23 hst (%50.5) adjuvan tedavi grubu • Neoadjuvan tedavi grubundaklinik Evre I veya II olan hastalarda 5-yıllıksağkalımoranı% 80 gibi yüksek (ancak istatistiksel anlamlılık yok, P = 0.10) • Preoperatif KTx uygulamasında başarısızlık en güçlü kötü prognostik faktör (P = 0.01) Wada H, et al. Lung Cancer 1995; 13: 45-56.

46. Nakamura ve arkadaşları;KHAK’de Cerrahi Sonuçlar – İndüksiyon Kemoterapisine YanıtSağkalımı Önceden Belirler • Tam rezeksiyon yapılan 69 hasta • İndüksiyon kemoterapisi alan 32 hasta (%46) • Kemoterapi ile Toplam Sağkalım Oranı %71.9 • İndüksiyon kemoterapisinden sonra “downstaging” olması ile sağkalımda yarar Nakamura H, et al. Thorac Cardiovasc Surg 2004; 52: 206-10.

47. Sonuç (1) • Neoadjuvan tedavi umut verici gözükmekte • Seçilmiş evre I ve II hastalıkta uygulanabilir ve güvenilir olduğu gösteren çalışmalar var • Seçilen kemoterapiye göre iyi hasta toleransı ve uyumu • Özellikle erken evre I ve II’de sağkalım yararı olduğuna dair bir eğilim • İndüksiyon tedavisi sırasında düşük bir primer progresyon oranı (%3 ve 5 arasında)

48. Sonuç (2) • Neoadjuvan ile adjuvan tedavi yaklaşımının yararını karşılaştıran çalışma henüz yok • Evre IA’da kemoterapinin rolü ? • Farklı KT rejimlerinin karşılaştırılması ? • Erken evrede neoadjuvan tedavide hedefe yönelik yaklaşımlar ? • Yaklaşımı değerlendirmek ve yerleştirmek için daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç var

49. Akciğer kanserinin en etkili ve en ucuz tedavisi

50. ERZURUM’DA KIŞ ARABAM  “ZORUNLU” PARK ALANI 