Kronik akciğer hastalıklarında inhalasyon tedavileri

1. Kronik akciğer hastalıklarında inhalasyon tedavileri Prof. Dr Esen Demir Ege Çocuk Alerji ve Göğüs BD

2. HERHANGİ BİR ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR…

3. İnhalasyon tedavisi 50 yılı aşkın bir süredir akciğer hastalıklarının tedavisinde lokal olarak etki gösteren ilaçların uygulanması amacıyla kullanılmaktadır.

4. İnhalasyon ile verilen ilaçlar • Oksijen • Helioks • Bronkodilatörler: Kısa etkili beta-agonistler; salbutamol,terbutalin Uzun etkili beta-agonistler:Formoterol,salmaterol Kısa etkili antikolinerjikler:ipratropium bromide Uzun etkili antikolinerjikler:tiotropium • Kortikosteroidler:Budesonide, flutikazon propionat) • Kombine(uzun etkili beta-agonist+kortikosteroid) preparatlar (Flutikozon+salmeterol) (Budesonide+formoterol • Mukolitik ve proteolitikler(N-astil sistein, rhDNAse, hipertonik salin, mannitol, sürfaktan, klor kanal aktivatörleri-denufosol) • Antibiotikler: Antibakteriyel:Gentamisin,Tobramisin(TOBİ), Kolomisin Antifungal:Pentamidin Antiviral:Ribavirin • Pulmoner vasodilatörler: Nitrik oksid ve prostogalndin deriveleri • Mast hücre stabilizatörleri: Kromolin sodyum, Nedokromil sodyum • Sistemik ilaçlar: İnsülin başta olmak üzere bazı hormonlar, migren ilaçları, heparin, interlökin-2 gibi büyük moleküllü maddeler • Antiinflamatuvarlar:antiproteazlar, antioksidanlar, sitokin düzenleyiciler • Gen transfer tedavisi:

5. İnhale Antibiotikler Avantajları: • Hava yollarında yüksek konsantrasyon(bronş duvarı yapı bozukluğu penetransı↓) • Minimal sistemik yan etki / toksisite • Kullanım kolaylığı(IV kullanıma göre) Dezavantajları • Enfekte parankime penetrasyon? • Direnç gelişimi • Öksürük, irritasyon ve bronkospazm olb.

6. İnhale antibiotik kullanımı Kistik fibrozis • Akut alevlenme • Kolonizasyon/kronik enfeksiyon tedavisi KF- dışı bronşektazi • Psödomonas enfeksiyonu • lİk enfeksiyonun eradikasyonu • Kronik enfeksiyonun baskılanması*****

7. İnhale kullanılan antibiotikler • Tobramisin/gentamisin • Amikasin • Colimycin • Seftazidim • Amfoterisin B • Piperasilin • Β-laktam • Aztreonam

8. İnhalasyon antibiotikleri balgamın olduğu conduktive zona ulaşmalıdır. Sistemik antibiotikler balgamın olmadığı respiratuvar zona ulaşır

9. İnhaler antibiotik kullanımı için; • 1-5 μm partikül çapı • Veriliş zamanı: 2-3 dk • Doz: 2-3 kez/gün • Jet nebulizatör, • Kuru toz inhaler(veriliş süresi kısa), • Basınçlı MDI

10. Tobramisin • En iyi çalışılmış inhaler antibiotiktir Ramsey. ark. • n:520, 2 x 300mg/gün, jet nebulizatör , 20 hafta • Psödomonas miktarı ↓,hospitalizasyon %26↓ • Nefrotoksisite ve ototoksisite ø • 2 yıl izlemde • FEV1↑, ağırlık ve BMI↑ • Aminoglikozid direnci↑ ø • Akut atakta etkinlik?

11. Kolomisin(kolistin) • Antipsödomonal • IV kullanımda nörolojik ve renal yan etkiler • Çoklu ilaç dirençli suşlar için saklanmalıdır • İnhale kolistinde yan etkiler↓ • Bronkospazm!!!!! • Bir aylık uygulamada bakteriyel yük↓ • FEV1 etkiø

12. Kolistin + siprofloksosin • İlk kolonizasyondan sonra PA üreme zamanı • Tedavisiz grup:1.9(0-58.3)ay • 3hafta tedavi:5ay(0.2-112.8) • 3ay tedavi:10.4ay(0-98.2)

13. Gentamisin • 1986-1999, 28 CF(PA riski yüksek) • ≤12ay:80mgX2/gün, >12ay:120mgX2/gün • 3 yıl • N:12 sürekli, n:16 ilaç kesilmiş

14. İnhale gentamisin profilaksisi PA kolonizasyonunu ve hastalık progreyonunu geciktirir

15. Gentamisin • Sistemik formüle göre balgamda yüksek konsantrasyon • Bronşial Psödomonas yükünde ↓ • Akut alevlenme ↓ • HY inflamasyonu↓(myeloperoksidaz) • Mukus hipersekresyonu ↓ • Bronkospazm (aktif ilaç,eritici) • Bronkodilatörden hemen sonra verilmelidir • Nefrotoksisite!!!

16. Aztreonam lysine • Monobaktam antibiotik • Üç, çok uluslu, çok merkezli çalışma • 2-3 X 75mg/gün, 18 ay, 28 gün (+/-) • FEV1↑ • Balgam psödomonas yoğunluğu ↓ • İnhalasyon süresi kısa • Akut atakların iyileşme süresi ↓ • Yan etki // plasebo Rets-Bogart GZ.Chest 2009 McCoy KS.Am J Respir Crit Care Med.2008 Oermann CM. Pedatr Pulmonol 2010

21. aerosol antibiotik alma oranları

22. CF Foundation • Tobramisin: 6 yaş ↑psödomonas kolonize tüm hastalarda kullanılmalıdır (kanıt A, B) • Diğer antipödomonal antibiotikler kullanılabilir (kanıt I)

23. KF- dışı bronşektazi Gentamisin, • Balgam pürülansı, bakteri yoğunluğu,atak sayısını↓ • Balgam volümü ve SFT ø, dirençø MurreyMP Am J RespirCrit Care Med 2011 Tobramisin • Balgam bakteri yoğunluğu↓ • Hospitalizasyon sıklığı↓ • SFT ø Rubin BK J Aerosol Med Drug Deliv 2008 Kolistin • Bronşektazi ve KOAH (Yineleyen G(-)bakteriyel enf. ) • FEV1 ve FVC düşüş↓, • Yaşam kalitesi↑ • Yan etki ve direnç ø Steinfort DP İntern Med J 2007

24. Nebulize antibakteriyel ilaçlar Aztreonam lysine, ceftazidim

25. Mukolitikler Transbronşiyal temizlik • Hipersekresyonu ↓ • Balgam fizikokimyasal yapısını değiştirmek

26. Dornaz-alfaenfekte balgamda lökositlerden salınan DNA’yı yıkar 43 araştırmadan kriterlere uygun 15, n:2469 3 maliyet araştırması 1ay tedavi SFT↑ 6ay ve 2yıl tedavi FEV1↑(3yıl Ф) Enfeksiyon atak sıklığı farksız Yaşam kalite↑ Mortaliteye etkisi????(çalışmalar kısa süreli) Yan etki:ses değişiklikleri, döküntü,farenjit

27. DNase alma oranları

28. HY klirens tedavisinden 30dk önce verilmelidir (sonra değil) • Sabah veya gece yatmadan önce yapılabilir. • Hasta kendisi için en uygun zamanı seçmelidir

29. Hipertonik salin(HS) • HY yüzey sıvı hidrasyonunu ↑ • Mukosiliyer klirensi↑ • %7 HCl • İzotonik, plasebo, dornaz alfa • FEV1↑(%3-7.7) (plasebo ↑,dornaz alfa benzer) • Akut alevlenme↓(%56 izotonik) • Yaşam kalitesi↑ • Yan etki:öksürük ve bronkospazm • Öneri:>6yaş uzun süreli kullanımı önerilir (kanıt B)

30. Havayolu sekresyonlarında yüksek Cl ve Na enfeksiyona yatkınlık oluşturur mu? • KF da HY sekresyonlarındaki yüksek tuz bakterilerin öldürme fonksiyonlarını etkiliyor mu? • KF, non-KF, enfekte KF, enfekte olmayan KF • KF bebek ve enfekte KF:sekresyonlarda Cl kons↓ • Mikrobial yatkınlık KF da tuzdan bağımsızdır Cell,1996;85(2):229-39 Am J Respir Crit Care:1993:148(6P1):1633-36 Cell 1999;95(7):1005-1015 Am J Respir Crit Care J Clin İnvest:100(10):2588-95 Am J RespirCell Mol Biol 2001:25:21-5

31. HS (%5.85 10ml) ve DNase (2.5mg/2ml) • 3 hafta cross-over • FEV1→ HS %7.7↑, DNase %9.3↑ (p:≤0.05)

32. HA:interstisyumda sıvı dengesi, yüksek sıvı bağlama kapasitesi→HY hasarında koruyucu • HS (5ml %7,HCl) +HA (%0.1) • SFT ø öksürük Ağızda tuz tadı Boğazda irritasyon hissi

33. Rekombinan İnsan DNase KF- dışı bronşektazi • 2hafta, 2X2.5mg • Bronşektazi stabil • SFT, yaşam kalitesi,dispne, siliyer transport ø • 24 hafta 2.5 mg • SFT düşüş ↓(plasebo)

34. N-asetil sistein • Disülfid bağlarını azaltıp mukusu depolimerize eder • Mukus visközitesini↓ • KF havayolunda inflamasyunlu çevrede antioksidan olarak etkilidir • 2hafta-3ay • Klinik yarar ve SFT düzelme ø • Bronkospazm kullanımı sınırlar(bronkodilatörle verilmelidir) • Mukolitik ve antioksidan özellikleri ve onun düşük maliyeti seçilmiş hastalarda kullanılması denenebilir(kanıt I).

35. Mannitol • Mukolitik değil mukokinetiktir. • Ozmotik olarak bronş lümenine sıvı akışı ile mukus hidrasyonu↑ • Silialar ile mukusun fizyolojik atılmasını sağlar (mukosiliyer klirens↑) • İyi tolere edilir • KF-dışı bronşektazide de etkin

36. Mannitol kuru toz inhaler • 24 hafta çift kör, 24 hafta açık • 400mg X 2, n:324 • FEV1↑ • Atak sıklığını↓(%35.4-plasebo) • Yan etki kontrol ile benzer • Öksürük, hemoptizi, boğaz ağrısı • İnhalasyon süresi kısa Eur Respir J 2011

37. Surfaktan • Alveolar yüzey gerilimini azaltarak, özellikle düşük volumlerde alveolar stabiliteyi sağlar ve atelektazi gelişimini önler. • ARDS’de, surfaktan kaybı, şiddetli hipoksemi ve anormal solunumsal mekaniklerin katkısı ile beraber atelektazi ve alveolar ödem gelişir. • Nebulizer yoldan, intratrakeal kateter veya bronkoskopla damlatma yoluyla, manuel ventilasyon sırasında endotrakeal tüpten damlatma yoluyla kullanılır

38. Bronkodilatörler(β2-adrenerjik reseptör antagonisti) • 43→14 çalışma • 2-4hafta(kısa süreli) SFT↑(FEV1 ve PEF) • Uzun süreli ? • Uzun etkili bronkodilatör > kısa etkili bronkodilatör • Tolerans iyi • Öneri: bronşial hiperreaktivitesi ve bronkodilatör yanıtı iyi ise önerilir(kanıt:B)

39. Bronkodilatörler KF-dışı bronşektazi • Bronşiyal hiperreaktivite ve reverzibl HY obstrüksiyon ↓ • Sık kullanılır • Kısa etkili ve uzun etkili β2-agonistler, antikolinerjikler ve metinksantinler

40. İnhale antikolinerjikleripratropium bromid • 6-43 yaş, n:77 KF • Kısa etkili • 40-80 mcg MDI, 50-500mcg nebulizer • FEV1 ↑(kısa süreli) • FEV1 Paradoksal azalma!!!! • Küçük çaplı ve yarar az • Öneri??(kanıt:I)

41. İnhale steroidler ve KF • Aşırı ve sürekli inflamasyon • Bronşial yapı bozukluğu

46. IKS’lerin yaygın kullanılmasına karşın, aynı zamanda astım yada ABPA yoksa, anti-inflamatuvar olarak KF’da kullanımı önerilmiyor (kanıt D)

47. Kromolin sodyum • 4 çalışma • Etkinlik???? • Önerme veya karşı çıkma için kanıtlar yetersiz.

48. İlaçları hangi sıra ile verelim? İnhale bronkodilatör Hipertonik salin Dornaz alfa HY temizliği Antibiotik

50. Çoklu inhale tedavide olası sorunlar • Hipertonik salin dornaz alfayı kötü etkiler??? • İlaçların additif etkisi • Sinerjistik etki, antagonist etki ve additif etki için çalışmalara gereksinim var • Bronşiyal reaktivite ?? • Antibiotiklerle bakteri direnci • İnvivo-invitro antibiotik etkisi • 6 yaşın altında tedavi ? • ? • ? • ?