Maladies génétiques du métabolisme lipidique

1. Maladies génétiques du métabolismelipidique Isabelle Desjardins MD, FRCPC Médecine Interne Générale 6 octobre 2014

2. Objectifs • Nommer5 classes de lipoprotéines et 5 apoprotéines. • Indiquerl’emplacement et unefonctionimportante des apoprotéines • A1 • B‐100 • B‐48 • CII • CIII • E • Apo(a) • Indiquerl’emplacement et la fonction des 3 enzymes • Lipoprotéines lipase • Lipase hépatique • Lécithinecholestérolacyltransférase (LCAT)

3. Objectifs • Définir les maladies génétiquessuivantes: • Hypercholestérolémiefamiliale • Hyperlipidémiefamilalemixte • Carencefamiliale en lipoprotéeine lipase • Carence en apolipoprotéene C-II • Dysbêtalipoprotéinémiefamiliales • Reconnaître les signessuivantsl’examen physique: • Xantochromiepalmairestriée • Xanthomestendineux, éruptifs, plan, tubéreux, palmaire • Xanthélasmas • Arcade cornéenne • Lipémie de la rétine • Représenterles 3 voiesprincipalesdans le métabolisme des lipoprotéines et lipides en indiquant les lipoprotéines, apoprotéines, les récepteurs et les enzymes impliquéesàchaqueétape

4. Lipoprotéines et Apolipoprotéines Structure, composition et classification

5. Lipoprotéines Complexe de lipides et protéines Particulessphériquesstabilisées par des apolipoprotéines Couchepériphériqueamphipatique Phospholipides Cholestérollibre Apolipoprotéines Noyauhydrophobe Triglycérides Cholestérolestérifié Servent au transport et l’absorption Cholestérol Triglycérides Vitaminesliposolubles (ADEK) Structure et fonction

6. APOLIPOPROTÉINES AVEC UNE STRUCTURE D’HÉLICE- AMPHIPATHIQUE NOYAU DE LIPIDES NEUTRES (TRIGLYCÉRIDES & CHOLESTÉROL ESTÉRIFIÉ) OH CHOLESTÉROL PHOSPHOLIPIDE REPRÉSENTATION SCHÉMATIQUE DES LIPOPROTÉINES PLASMATIQUES Lipoprotéines Structure

7. Lipoprotéines Chylomicron VLDL (very low density lipoprotein) IDL (intermediate density lipoprotein) LDL (low density lipoprotein) HDL (high density lipoprotein) Classification – 5 classes (selon la densité relative)

8. Lipoprotéines Classification A. SÉPARATION DES LIPOPROTÉINES SELON LEURS DENSITÉS HYDRATÉES Densité (g/ml) Chylomicron 1.006 VLDL 1.06 IDL LDL 1.10 HDL 1.20 VLDL: LIPOPROTÉINES DE TRÈS FAIBLE DENSITÉ IDL: LIPOPROTÉINES DE DENSITÉ INTERMÉDIAiRE LDL: LIPOPROTÉINES DE FAIBLE DENSITÉ HDL: LIPOPROTÉINES DE HAUTE DENSITÉ SÉPARATION DES LIPOPROTÉINES PLASMATIQUES

9. Lipoprotéines Grandeur relative des lipoprotéines

10. Lipoprotéines Composition

11. Lipoprotéines Athérogénicité

12. Apoliprotéines Structure et fonction

13. Métabolisme des lipoprotéines 3 voies principales du métabolisme des lipoprotéines - Voie exogène - Voie endogène - Voie du transport inverse du cholestérol

14. Intestin Entérocyte Chylo B48 + A1 TG AGL + MG TG: Triglycéride AGL: Acide gras libre MG: Monoglycéride Chylo: Chylomicron MÉTABOLISME DES CHYLOMICRONS Métabolisme des lipoprotéines AGL + MG TG + Phospholipides alimentaires Lipase pancréatique

15. A-I Intestin apoC-II CE E HDL B48 C-II apoE TG CE A-I Entérocyte C-II apoC-II Chylo B48 Chylo TG CE Résidu de chylo A-I LPL/apoC-II B48 + A1 E AGL AGL LRP TG LDLr TG Foie AGL + MG Tissu adipeux TG: Triglycéride AGL: Acide gras libre MG: Monoglycéride LDLr: Récepteur des LDL Chylo: Chylomicron LPL: Lipoprotéine lipase MÉTABOLISME DES CHYLOMICRONS Métabolisme des lipoprotéines Voie exogène 3 4 5 7 6 2 1

16. Métabolisme des lipoprotéinesVoie exogène 3 2 1 Vaisseau sanguin Espace intercellulaire Cellule endothéliale AGL Chylomicron TG ApoC-II LPL Adipocytes Glycosaminoglycane AGL: Acides gras libre TG: Triglycéride LIPOPROTÉINE LIPASE (LPL) SYNTHÈSE, TRANSPORT ET ACTIVITÉ

17. Métabolisme des lipoprotéinesVoie endogène B100 + E + CII 5 TG VLDL 1 6 6 Hépatocyte 2 2 TG 4 B100 Foie CE VLDL LDLr 7 3 résidu VLDL IDL LPL LDL A-I A-II apoC-II B100 B100 B100 B100 E CE E HDL E E C-II C-II apoC-II CE C-II TG TG TG HL LPL/ apoC-II LPL/ apoC-II TG AGL AGL LDLr Tissu adipeux Cellules périphériques TG: Triglycéride AGL: Acide gras libre MG: Monoglycéride LDLr: Récepteur des LDL HL: Lipase hépatique LPL: Lipoprotéine lipase MÉTABOLISME DES VLDL

18. Transfert des lipides cellulaires à l’apoA-I pauvre en lipides Pre-HDL discoidales naissantes Chol PL HDL3 HDL2 Foie HL ApoA-I Foie LCAT LCAT LDLr A-I, PL, Chol TG Chylo Résidus de chylo Intestin LRP CETP LPL CE LCAT: Lécithine:cholestérol acyl transférase CETP: Protéine de transfert des esters de cholestérol HL LPL: Lipoprotéine lipase HL: Lipase hépatique LPL LDLr: Récepteur des LDL VLDL LDL LRP: Protéine apparentée au récepteur des LDL Chol: Cholestérol libre CE: Cholestérol estérifé PL: Phospholipide TG: Triglycéride ORIGINE DES HDL ET TRANSPORT INVERSE DU CHOLESTÉROL Métabolisme des lipoprotéinesTransport inverse du cholestérol 3 2 5 4 1

19. LCAT/ apoA-I CE HDL de petite taille (HDL3) HDL de grande taille (HDL2) Cholestérol LCAT(apoA-I) O O O O O Cholestérol estérifié R2 HO H2CO-CR1 H2CO-CR1 O- O- R2COCH sn-1-lysophosphatidylcholine Phosphatidylcholine HOCH H2CO-P-O-CH2CH2N+(CH3)3 H2CO-P-O-CH2CH2N+(CH3)3 Activité de l’enzyme lécithine: cholestérol acyl transférase (LCAT) et métabolisme des HDL Métabolisme des lipoprotéines

20. HMG-CoA Réductase Récepteur LDL Métabolisme des lipoprotéines noyau Acides aminés RécepteurdesLDL 4 4 4 3 2 LDL 1 endosome lysosome cholestérol Puits revêtus de clathrine ACAT Cholestérol estérifié Vésicule revêtue de clathrine HMG-CoA Réductase (Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A Réductase) : enzyme limitante pourla synthèse du cholestérol ACAT (acyl-coenzyme A:cholestérol acyl transférase): enzyme responsable de l’estérification intracellulaire du cholestérol LA VOIE DU RÉCEPTEUR DES LDL

21. ABCA1 Cholésterol libre Phospholipide Cholestérol estérifié ApoA-I, pauvre en lipides CELLULES D’UN SUJET NORMAL CELLULES D’UN SUJET AVEC MALADIE DE TANGIER Intracellulaire Extracellulaire Intracellulaire Extracellulaire ApoA-I, pauvre en lipide ApoA-I, pauvre en lipide 2 Cholésterol libre Cholésterol libre 1 3 ABCA1 L’apoA-I, pauvre en lipide est rapidement catabolisée HDL naissantes Cholestérol estérifié Cholestérol estérifié

22. HMG-CoA Réductase Récepteur LDL Métabolisme des lipoprotéines noyau Acides aminés RécepteurdesLDL LDL endosome lysosome cholestérol Puits revêtus de clathrine ACAT Cholestérol estérifié Vésicule revêtue de clathrine HMG-CoA Réductase (Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A Réductase) : enzyme limitante pourla synthèse du cholestérol ACAT (acyl-coenzyme A:cholestérol acyl transférase): enzyme responsable de l’estérification intracellulaire du cholestérol LA VOIE DU RÉCEPTEUR DES LDL

23. Maladies génétiques du métabolisme lipidique

24. Maladies génétiques du métabolisme lipidique • Monogénique • Hyperchylomicronémie (Carence familiale en lipoprotéine lipase ou apoC-II (Type I) • Hypercholestérolémie familiale (Type IIa) • Hyperlipidémie familiale mixte (Type IIb) • Dysbêtalipoprotéinémie familiale (Type III) • Hypertriglycéridémie (Type IV) • Hypertriglycéridémie mixte (Type V) • Polygénique • Hypercholestérolémie

25. Maladies génétiques du métabolisme lipidique www.uptodate.com

26. Maladies génétiques du métabolisme lipidique www.uptodate.com

27. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Hyperchylomicronémie Type I - Hyperchylomicronemia

28. Hyperchylomicronémie Déficience en lipoprotéine lipase ou apoC-II Empêche la lipolyse et le catabolisme des chylomicrons et VLDL Fréquence allélique Variable Carencefamiliale en lipoprotéinelipase ouapoC-II

29. Chylo- micron ApoC-II Carence familiale en lipoprotéine lipase et apoC-II Normal Déficience en lipoprotéine lipase Déficience en apoC-II Chylo- micron Chylo- micron ApoC-II Lipoprotéine lipase Lipoprotéine lipase Endothélium

30. Hyperchylomicronémie • Présentation clinique • Xanthélasmas • Xanthomes éruptifs

31. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Hypercholestérolémiefamiliale Type IIa - Hypercholesterolemia

32. Hypercholestérolémie familiale • Mutation du gène du récepteur des LDL • 1000 mutations identifiées du récepteur des LDL • Réduction de l’élimination des LDL de la circulation • Hausse du taux de LDL sérique • Transmission autosomale dominante • Fréquence allélique • 1/500 (hétérozygotes) • 1/1 000 000 (homozygotes)

33. Hypercholestérolémie familiale • Présentation clinique • Hypercholestérolémie • Hétérozygote : 2X • Homozygote : 6-10X • TG normaux • Xanthomes tendineux (classiquement) • Xanthélasmas • Arcade cornéenne • Athérosclérose prématurée

34. Hypercholestérolémie familiale ApoB100 défectueuse se lie difficilement au récepteur des LDL Mutation position 3500, Glutamine-Arginine Ralentissement de l’élimination des LDL de la circulation Transmission autosomale dominante Fréquence allélique 1/500 (hétérozygotes) Semblable à Hypercholestérolémie Familiale mais moins sévère Apolipoprotéine B100 défectueusefamiliale

35. Apolipoprotéine B100 défectueuse familiale • Présentation clinique • Hypercholestérolémie • Xanthomes tendineux • Athérosclérose prématurée

36. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Hyperlipidémiefamilialemixte Type IIb – Familial combined hyperlipidemia

37. Hyperlipidémie familiale mixte • Surproduction (au niveau du foie) d’ApoB100 associée au VLDL • Hausse ApoB100 sérique • Transmission autosomale dominante • Affecte 1-2% de la population générale • Fréquence allélique • 1/100

38. Hyperlipidémie familiale mixte • Présentation clinique • 3 phénotypes • Hausse VLDL (TG élévés – type IV) • Hausse LDL (cholestérol élevé – type IIa) • Hausse VLDL et LDL (TG et cholestérol élevés – type IIb) • Réduction HDL • Xanthélasmas • Xanthomes tubéreux • Athérosclérose précoce (particules LDL de petites tailles)

39. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Dysbêtalipoprotéinémiefamiliale Type III - Dysbetalipoproteinemia

40. Dysbêtalipoprotéinémie familiale • Isoforme de l’ApoEdéfectueux (ApoE2) • Isoforme le plus commun ApoE3/3 • ApoEestnécessaire pour l’élimination des chylomicrons et les résidus de VLDL de la circulation (liaison avec le récepteur) • ApoE2 a une plus faibleaffinité pour le récepteur des LDL • Nuità la liaison de l’ApoE et le récepteur du LDL et avec les protéoglycanes • Résulte en une accumulation sérique des résidus de VLDL et chylomicrons enrichis en cholestérol • Transmission récessive • Fréquenceallélique • 1/10 000

41. Dysbêtalipoprotéinémie familiale • Présentationclinique • Xanthomespalmaires (classiquement) • Xanthochromiepalmairestriée • Xanthomestubéreux • Xanthélasmas • Hausse TG et cholestérol • Athéroscléroseprécoce • Nécessite un autrefacteur (génétiqueouacquis) qui augmente la production de lipoprotéinesounuitàl’élimination des lipoprotéines de la circulation • Diabète • Hypothyroïdie • Obésité • Goutte

42. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Hypertriglycéridémiefamiliale Type IV - Hypertriglyceridemia

43. Hypertriglycéridémie familiale • Mutation lipoprotéine lipase (hétérozygote) • Nuit au catabolisme des VLDL et chylomicrons • Transmission autosomaledominante • Associéeàl’obésité, l’hypertension, une résistance àl’insuline, haussed’acideurique

44. Hypertriglycéridémie familiale • Présentation clinique • Haut taux TG (hausse modérée 20-80%) • Réduction taux HDL • Xanthélasmas • Xanthomes éruptifs • Athérosclérose précoce

45. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Hypertriglycéridémiemixte Type V – Mixed hypertriglyceridemia

46. Hypertriglycéridémie mixte • Mécanisme inconnu • Forme 1o – Aucune carence en lipoprotéine lipase ou apoC-II • ? Associée à ApoE4 • Forme 2o – En combinaison avec une autre forme de dyslipidémie

47. Syndrome hyperchylomicronémie • Présentation clinique • Triglycérides > 99ième percentile • Xanthomes éruptifs • Perte de mémoire à court terme • Pancréatite • Lipémie de la rétine • Hépatomégalie • Hypersplénisme • Athérosclérose précoce (variable)

48. Les maladies génétiques du métabolisme lipidique Hypercholestérolémie - polygénique

49. Hypercholestérolémie - polygénique • Multiples défauts génétiques • Hypercholestérolémie primaire (aucune autre maladie génétique) • Représente la majorité des patients avec hypercholestérolémie

50. Hypercholestérolémie - polygénique • Présentation clinique • Xanthélasmas • Xanthomes éruptifs • Taux moins élevé que Hypercholestérolémie familiale • Athérosclérose précoce moins fréquente