POLIMORFISMOS DEL GEN P53 EN CÁNCER DE MAMA FAMILIAR EN UNA POBLACIÓN COLOMBIANA

1. POLIMORFISMOS DEL GEN P53 EN CÁNCER DE MAMA FAMILIAR EN UNA POBLACIÓN COLOMBIANA Yadira Yleana Pinto Quintero Universidad de los Andes- Universidad del Rosario-Hospital Militar Central Agosto de 2006

2. POLIMORFISMOS DEL GEN P53 EN CÁNCER DE MAMA FAMILIAR EN UNA POBLACIÓN COLOMBIANA  Estudio Colaborativo Interinstitucional: HMC Dr. William Sánchez Dr. Diego Vanegas. Dr. Alfredo Ballén Unidad Oncológica del Country Dr. José Fdo Robledo Dr. José Joaquín Caicedo Universidad Javeriana Dr. Ignacio Briceño Dra. Diana Torres Dr. Jaime Bernal Fundacion Santafe de Bogota Dr. Fabio Torres Fundación ONES

3. CÁNCER Enfermedad multifactorial caracterizada por una proliferación celular descontrolada, causada por alteraciones en la información genética que inducen cambios en eventos moleculares de la células.

4. Mutaciones: • Espontáneas. • Producidas por cancerígenos (químicos, físicos y virales). • Mecanismos celulares alterados: • Reparación del ADN (BRCA 1, BRCA 2, ATM, P53) • Proliferación (PRb, control ciclo celular Ciclina y CDKs y P53) • Adhesión celular (cadherinas) • Apoptosis o muerte celular programada P53

5. Cáncer de mama • Prevalencia • - En el Reino Unido 1:12 mujeres • - En USA 1:8 mujeres • 10-15% son de origen familiar (BRCA) • Factores genéticos de baja penetrancia “Polimorfismos”

6. P53 y el cáncer de mama • Localizado en el cromosoma 17 posición 17p13.1 • Factor de transcripción. • Monitorea la integridad y la estabilidad del genoma. • Se transcribe y traduce continuamente.

7. Polimorfismos del gen p53 • En humanos el gen p53 es polimórfico en el exón 4, el intrón 3 y el intrón 6. • Polimorfismo del exón 4: Codón 72; a.a. Arginina o Prolina. • Intrón 3: duplicación de 16 pb. • Intrón 6 presenta un cambio de A/G : donde G contiene el sitio de restricción para la enzima MspI.

8. Relación del polimorfismo del codón 72 con la función de P53 P53 codón 72 Prolina Arginina Movilidad electroforética más rápida más rápido Crecimiento tumor más lento Tamaño tumor más pequeño Característica enfermedad más oncogénico Inducción de la transcripción más fuerte Inducción apoptósis más eficiente Interacción con mdm2 mayor afinidad

9. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Describir la frecuencia de los polimorfismos del codón 72, del intrón 3 y del intrón 6 del gen p53, en una población colombiana con cáncer de mama familiar con respecto a un grupo control de individuos sin antecedentes de cáncer. OBJETIVOS ESPECíFICOS • Determinar las frecuencias alélicas del polimorfismo del codón 72 del gen p53 • Determinar las frecuencias alélicas del polimorfismo de la inserción de 16 pb en el intrón 3 del gen p53. • Determinar las frecuencias alélicas del polimorfismo del intrón 6 (A/G) Msp I del gen p53 • Determinar si existe asociación entre los polimorfismos del gen p53 en el codón 72, intrón 6 (A/G) MspI o Inserción en el intrón 3 de16pb y la presencia de cáncer de mama familiar.

10. METODOLOGIA • Tipo de estudio: Prospectivo y analítico de casos y controles (1:1). • Población : mujeres con edad entre 18 y 80 años. • Caso: Paciente con Dx de Ca de mama con patología confirmada que cumpla con los criterios de inclusión de Bethesda.

11. Análisis Estadístico • Se utilizo el programa estadístico SPSS 11.5 • Pruebas efectuadas: • Análisis Bivariado: • Prueba exacta de Fisher • Prueba Ji-cuadrado sin corregir de Pearson • Análisis Multivariado: • Regresión Logística incondicional • Razón de disparidad (OR) • Todas las purebas estadisticas se evaluaron con una Significancia (p<0,005)

12. MUESTRA • Marco Muestral:HMC UOC FSFB UJ Particulares • Tamaño de Muestra: 186 Casos 186 Controles

13. RESULTADOS

14. 404pb 336pb 196pb 199pb 180pb 113pb 86pb GENOTIPOS DE LOS POLIMORFISMOS DEL GEN p53 Gel de agarosa 2% con los productos de PCR-RFLP’s. Línea 1 y 8 marcador de peso 50 pb, Intrón 6: Línea 2 homocigoto (M/M), línea 3 heterocigoto (W/M), línea 4 homocigoto (W/W); Exón 4: Línea 5 homocigoto (Pro/Pro), línea 6 heterocigoto (Arg/Pro), línea 7 homocigoto (Arg/Arg); Intrón 3: línea 9 homocigoto (M/M), línea 10 heterocigoto (W/M), línea 11 homocigoto (W/W)

15. Características Sociodemográficas en Casos y Controles Edad P=0,020 Estrato Social Educación P=0,000

16. Características Clínicas en casos y controles IMC Medicamentos P=0,000 Alergias P=0,125 P=0,144

17. Antecedentes Gineco-Obstetricos Edad MenarquiaEdad del Primer Embarazo P=0,015 P=0,006

18. Antecedentes Gineco-Obstétricos Terapia Hormonal P=0,008 No. Embarazos P=0,868 Anticonceptivos P=0,946

19. Hábitos Alimenticios en Casos y Controles Enlatados P = 0,036 Fuma P = 0,099 Café P = 0,550 Carnes Asadas P = 0,421 Alcohol P = 0,496 Embutidos P = 0,029

20. Características Clínico Patológicas de los casos de cáncer de mama Edad n = 180 Nódulos Linfáticos n = 169 Lateralidad n = 181 Grado Histológico n = 172

21. Características Clínico Patológicas de los casos de cáncer de mama Tipo Histológico n = 180 Receptores Hormonales n = 158 Estado Menopáusico n = 182

22. Asociación entre los genotipos de los polimorfismos y las características clinicopatológicas de los casos P≥0,15

23. P>0,15 Asociación entre los genotipos de los polimorfismos y las características clinicopatológicas de los casos

24. Distribución de frecuencias genotípicas y alélicas del codón 72 en casos y controles

25. Asociación entre el genotipo del codón 72 de p53 y el riesgo a desarrollar Cáncer de mama *Regresión Logística Incondicional OR ajustado por edad menarquia, nuliparidad, edad del primer embarazo, IMC

26. *Regresión Logística Incondicional OR ajustado por Estrato social, Nivel educativo, Terapia hormonal, Enlatados y Embutidos Asociación entre el genotipo del codón 72 y factores de riesgo hallados en el presente estudio

27. Frecuencias genotípicas y alélicas del Intron 3 y 6 en Casos y Controles

28. Asociación entre el genotipo de los intrones 3 y 6 y el riesgo a desarrollar Cáncer de mama *Regresión Logística Incondicional OR ajustado por edad menarquia, nuliparidad, edad del primer embarazo, IMC

29. Asociación entre el genotipo delosintrones3 y 6 y los factores de riesgo hallados en el presente estudio *Regresión Logística Incondicional OR ajustado por estrato social, nivel educativo, terapia hormonal, enlatados y embutidos

30. CONCLUSIONES Para la población colombiana estudiada de individuos con cáncer de mama heredofamiliar se puede concluir que: • El genotipo Arg/Arg del codón 72 del gen p53 es un factor de riesgo (2 veces más) para el desarrollo del cáncer de mama heredofamiliar. • El genotipo W/M del intrón 3 del gen p53 es un factor de riesgo (18 veces más) para el desarrollo del cáncer de mama heredofamiliar.

31. El genotipo W/M del intrón 6 del gen p53 tiene asociación aunque no muy fuerte con el riesgo en el desarrollo del cáncer de mama heredofamiliar. • Hay asociación entre los siguientes factores y el desarrollo de cáncer de mama heredofamiliar: Edad de la menarquia inferior a 12 años La edad del primer hijo (26-29 años) El consumo de embutidos y de enlatados El uso de terapia hormonal • No hay asociación entre los genotipos de los diferentes polimorfismos del gen p53 y las características clinicopatológicas en los casos con cáncer.

32. GRACIAS