Gli integratori alimentari come supporto alla terapia del Dolore

1. Gli integratori alimentari come supporto alla terapia del Dolore Lorenzo Agostini, MD Rome Rehabilitation 2011 SICD XX Congresso Nazionale Roma, 10-12 ottobre 2011

2. Alla luce delle attuali conoscenze si deve oggi considerare il dolore una entità sindromica Multisistemica Multifattoriale

3. Il Dolore Neuropatico Vera e propria sindrome “It is clear that NP is not a single disease but represents a syndrome (a constellation of specific symptoms and signs with multiple potential underlying aethiologies)” NP Cruccu G et al_EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009. European Journal of Neurology 2010

4. Il Dolore Nocicettivo Segnale di allarme per noxae che devono esssere evitate e rappresenta la risposta fisiologica dell'organismo ad uno stimolo nocivo NP Il Dolore Neuropatico Rappresenta una risposta maladattativa - non fisiologica - ad una lesione o ad una disfunzione che direttamente coinvolgano il sistema somato-sensoriale Costigan et al., Neuropatic Pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. - Ann. Rev. Neurosci., 2009

5. Dolore: entità sindromica multisistemica Nei meccanismi di Insorgenza Regolazione Mantenimento Cronicizzazione del dolore di qualsiasi natura (nocicettivo, infiammatorio, neuropatico) viene messo a fuoco sempre più nitidamente il ruolo di differenti sistemi dell’organismo

6. Dolore: entità sindromica multisistemica Sistema Nervoso Sovraspinale Sistema Nervoso Spinale Sistema Immune Sistema Vascolare e Endocrino Sistema Nervoso Periferico

7. Dolore: entità sindromica multisistemica Il Sistema Nervoso, periferico e centrale, non è da considerare, da tempo, l’unico attore nella filiera del dolore Il Sistema Immune, il Vascolare e l’Endocrino appaiono sempre più importanti e spesso condizionanti Ren K and Dubner R_Interactions between the immune and nervous system in pain. Nature Medicine 2010

8. Dolore: entità sindromica multifattoriale • Numerosi fattori • sia cellulari che molecolari - concorrono a determinare effetti multipli sui meccanismi del Dolore Marchand F et al_Role of the immune system in chronic pain. Nature Reviews Neurosci 2005

9. DOLORE E SISTEMA IMMUNITARIO E’ stato studiato il ruolo del mastocita nei meccanismi di sensitizzazione periferica connessi con l’Infiammazione neurogenica e con il Dolore neurogenico e della microglia nei meccanismi di sensitizzazione centrale, pesantemente coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel Dolore Neuropatico Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010

10. GLI ORMONI DEL DOLORE: PEPTIDI OPPIOIDI - Neuromodulatori: endorfine, encefaline - Sono presenti nell’ipofisi, in varie aree cerebrali e nelle cellule del sistema immunitario - I bersagli degli oppioidi sono il SNC e il tubo digerente - Effetto analgesico: Inibizione della trasmissione della sensazione dolorosa, contrastando l’azione svolta dal glutammato e dalla sostanza P - La -endorfina e le altre sostanze ad azione antidolorifica, come la serotonina, permettono di alzare la soglia del dolore e quindi di avvertirlo meno intensamente.

11. A bersagli terapeutici multipli devono necessariamente corrispondere approcci terapeutici multipliin grado di intervenire sulla reattività di stipiti cellulari sia neuronali chenon-neuronali Sistema Nervoso Sovraspinale Sistema Nervoso Spinale Sistema Immune Sistema Vascolare e Endocrino La letteratura più recente dimostra che ciò è possibile impiegando, oltre ai farmaci, principi attivi normalmente presenti in alimenti purchè dotati di preciso meccanismo d’azione Sistema Nervoso Periferico

12. I farmaci oggi in uso per il controllo del Dolore hanno come bersaglio terapeutico il neurone e la sinapsi Antidepressivi Amitriptilina tricicliciDuloxetina Venlafaxina Anticonvulsivanti Carbamazepina (canale del sodio)Oxcarbazepina Lamotrigina Paracetamolo Anticonvulsivanti Gabapentina (canale del calcio)Pregabalina FANSDiclofenc Piroxicam Chetoprofene Ibuprofene OppiodiTramadolo Morfina Ossicodone CoxibEtoricoxib Celecoxib CannabinoidiMolecole attive sul CB1 Terapia topica Lidocaina Capsaicina Steroidi Prednisone M-Prednisolone Prednisolone Baron R_In Science of Pain ELSEVIER 2009

13. INTEGRATORI PRINCIPI ATTIVI PRESENTI NEGLI ALIMENTI Piano normativo in Italia e in molti altri Paesi DUE CATEGORIE DI PRODOTTI tra loro nettamente differenti

14. Nel Dolore L-carnitina e Acetil-L-carnitina E’ principalmente indicata negli stati di carenza primaria e secondaria di L-carnitina endogena. Può svolgere una funzione neuroprotettiva utile nel trattamento di deficit del sistema nervoso collegati con l’età. In studi preliminari la Acetil-L-carnitina ha dimostrato efficacia in varie neuropatie periferiche. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

15. Nel Dolore Acido alfa-Lipoico (Acido tioctico) Mostra attività biologiche antiossidanti, è coinvolto nel trasporto e nella trasformazione del glucosio in energia. Su questa base si dimostra efficace nel trattamento della neuropatia diabetica. Viene anche utilizzato in associazione con la Acetil-L-carnitina. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

16. Nel Dolore Arnica Possiede attività analgesiche ed antinfiammatorie, in quanto è stato dimostrato che le strutture di natura terpenica in essa contenute sono in grado di inibire l’attivazione del fattore di trascrizione Nf-kappa B tramite una sua modificazione diretta. L’attivazione di tale fattore è una delle tappe del processo di flogosi, e quindi potrebbe giustificare le attività antinfiammatorie ed analgesiche dell’Arnica. E’ velenosa, se ingerita. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

17. Nel Dolore Bromelaina E’ un insieme di enzimi a prevalente attività proteolitica, estratti da foglie e fusto dell’ananas. Il meccanismo della supposta azione antinfiammatoria e fibrinolitica (prevalentemente nei tessuti molli) non è stato ancora chiarito; in parte può derivare dall’attivazione della produzione di plasmina dal plasminogeno e dalla riduzione della chinina attraverso l’inibizione della conversione del chininogeno in chinina. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

18. Nel Dolore Piridossina (vit. B6) Possiede un’attività antineuronotossica e può essere utile nelle neuropatie tossiche periferiche, nelle neuropatie da isoniazide e come antiemetico in corso di chemioterapia. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

19. Nel Dolore Benfotiamina Prodotto di sintesi derivato della Tiamina (vit. B1). Svolge attività antiossidante e neuroprotettiva nei confronti della tossicità da glucosio (specie sul sistema vascolare) con possibili effetti protettivi sul sistema nervoso, anche periferico. Viene quindi utilizzata nel dolore neuropatico connesso con la neuropatia diabetica. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

20. La nascita della nuova categoria degli Alimenti Dietetici Destinati a Fini Medici Speciali (Direttiva Comunitaria 1999/21/CE e succ.) ha consentito la messa a punto di prodotti dotati di meccanismi d’azione molto precisi, generalmente orientati a modulare la sensibilità dell’asse neuronale. Nelle mani del Medico esperto, tali prodotti si stanno dimostrando realmente in grado di determinare effetti clinici complementari e sinergici con i farmaci utilizzati nel controllo del dolore.

21. Negli ultimi anni è emerso con crescente evidenza il significato funzionale delle interazioni tra sistema immunee sistema nervosonei meccanismi del Dolore Marchand R et al_Nature Rev Neuroscience 2005 Valutato il ruolo del mastocitanei meccanismi di sensitizzazione periferica connessi con l’Infiammazione neurogenica e con il Dolore neurogenico e della microglia nei meccanismi di sensitizzazione centrale, pesantemente coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel Dolore Neuropatico Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010

22. MASTOCITA Se stimolato degranula con velocità fulminea influenzando il microambiente circostante E’ dimostrato che il Mastocita gioca un ruolo determinante nel processo di “sensitizzazione periferica” che stabilisce la SOGLIA DEL DOLORE Patapoutian A et al. Transiert receptor potential channels: targeting pain at the source. Nat Rev Drug Discov.(2009) Jan;8(1):55-68

23. Nel SNC, specie a livello spinale, è la MICROGLIA il principale attore. Sotto stimolazione aumenta di numero e modifica la propria morfologia In presenza di dolore, la sua attivazione determina l’incremento dei meccanismi responsabili della percezione del dolore

24. Nella Terapia del Dolore Palmitoiletanolamide (PEA) E’ una molecola lipidica fisiologica, di natura N-acil-amidica, capostipite della famiglia della Aliamidi. E’ stato dimostrato che la PEA è in grado di determinare regolazione inibitoria di cellule non neuronali coinvolte nei processi di sensitizzazione periferica e centrale dell’asse neuronale coinvolto nel dolore (mastociti in periferia, microglia a livello spinale). Levi Montalini R et al_TINS 1996 Costa B et al_Pain 2008 Genovese T et al_JPET 2008

25. Palmitoiletanolamide (PEA) Elevate concentrazioni nel tuorlo d’uovo e olio di soia Somministrata per os, si è dimostrata attiva in Neuropatie periferiche dolorose di varia origine ad elevata componente di Dolore Neuropatico. Si è dimostrata inoltre attiva sul Tunnel carpale, sia in soggetti diabetici sia in soggetti che non presentavano altre neuropatie. Effetti rilevanti sono stati ottenuti in neuropatie, sensitive e motorie, da chemioterapici antitumorali. Sono state dimostrate sinergie importanti della PEA con bloccanti del canale del calcio, e con oppiodi. La sostanza si è dimostrata del tutto priva di effetti collaterali anche se utilizzata per periodi prolungati e/o in soggetti “fragili”. La PEA, associata a determinati polifenoli dotati di attività antiossidante, ha dimostrato effetto sul Dolore Pelvico Cronico. Guida et al_Dolor 2010 Indraccolo U et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010 Cruccu G et al_Eur J Pain-Suppl 2010 Assini A et al_EFNS-Ginevra 2010 Cobellis L et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011

26. Conclusioni Sistema Nervoso Sovraspinale • Glistraordinariavanzamentinelleconoscenze sui meccanismi del Doloreimpongonooggidiconsiderareapprocciterapeuticimultipli. Sistema Nervoso Spinale 2. In tale ottica appare scientificamente accettabile e per molti versi auspicabile, affiancare all’utilizzo di farmaci attivi sul neurone l’impiego di sostanze presenti in alimenti. Sistema Immune Sistema Vascolare e Endocrino 3. Condizione irrinunciabile per l’utilizzo clinico di tali sostanze è che si tratti di molecole sicure, dotate di meccanismo d’azione dimostrato, attive su precisi bersagli cellulari, clinicamente efficaci con criteri di “medicina dell’evidenza”e prive di effetti collaterali Sistema Nervoso Periferico

27. GRAZIE