Bolest Význam: varování před možným poškozením tkání

1. Bolest Význam: varování před možným poškozením tkání Odstranění bolesti s použitím farmakoterapie: ischemie myokardu: koronární vazodilatancia zánět: steroidní a nesteroidní protizánětlivé látky antibiotika spazmy kosterního svalstva: antikonvulziva, centrální myorelaxancia spazmy hladkého svalstva (koliky): spazmolytika v chirurgii:celková a periferní anestetika

2. Pokud neznáme příčinu bolesti, nebo ji neumíme ovlivnit: ANALGETIKA NARKOTICKÉHO TYPU (ANODYNA) NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY ANALGETIKA ANTIPYRETIKA (neopioidní analgetika)

3. Typ bolestipůvod charakteristika léčba somatickánadměrná stim.snadno lokaliz.ANALGETIKA- (hlavy, kloubů periferníchmírná až středněantipyretika svalů) receptorůintenzivníNSAID ANTIURATIKA viscerální receptoryšpatně lokaliz. vnitřníchstředně intenzivní ANALGETIKA- orgánů až nesnesitelná anodyna centrální porucha vedeníintenzivní ažšpatně odpovídá aferentních vzruchůnesnesitelnána analgetika a jejich modulace(využití neurochi- (při nádorech, poranění, rurgických metod) zánětu) neznámého fantómováintenzivní ažšpatně odpovídá původu noha nesnesitelná na jakoukoliv léčbu

4. ANALGETIKA NARKOTICKÉHO TYPU (ANODYNA)

5. Opium - zaschlá šťáva z nezralých makovic Papaver somniferum alkaloidy: analgetika morfin (fenantrénová struktura) kodein spazmolytika: papaverin Opiáty Opioidy Endogenní opioidy: β-endorfin, enkefaliny, dynorfin

6. Farmakokinetika (důležité vlastnosti pro účinek): absorpce z místa podání cesty eliminace účinek prvního průchodu prostup hematoencefal. bariérou (závisí na lipofilitě)

7. Farmakodynamika: agonisté- selektivní receptory μ, κ, δ • Kde? • v CNS,kde dochází k transmisi a modulaci bolestivých podnětů • (spinální mícha, thalamus, hypothalamus, retikulární formace a j., • na periferii- např. intramurální nervová pleteň regulující GIT motilitu) • umístěny presynapticky, pro endogenní opioidní peptidy • zpřaženy s G-regulačními proteiny (OF) • aktivace receptoru inhibice adenylcyklázy a pokles cAMP • napětově závislé iontové kanály • uzavření kalciového a otevření kaliového hyperpolarizace membrány blokáda uvolnění mediátorů z presynaptického zakončení (substance P, katecholaminy) inhibice přenosu vzruchu

8. Účinky a typy receptorů: ÚPLNÍ AGONISTÉ Generický názevμ, κ, δ morfin +++ + + pethidin ++ metadon +++ fentanyl ++++ AGONISTÉ-ANTAGONISTÉ (i parciální agonisté+úplní agonisté) pentazocin p+ κ1++ κ2+ +? butorfanol p+ κ1+++ nalorfin --- κ1+ PARCIÁLNÍAGONISTÉ buprenorfin p+ ANTAGONISTÉ naloxon --- --- ---

9. Časné účinky centrální a periferní(závislé na dávce) • analgezie spinální, supraspinální • potlačení složky algognostické • i algothymické • pocit úlevy, uklidnění. Mizí frustrace, projasňuje se nálada. • při opakovaném podávání pocit blaženosti, euforie, • dysforie,halucinace • sedace nespecifický útlum u všech opiátů (κ) • únava, pokles psychomotorických funkcí až spánek

10. útlum dechu (snížená reaktivita dýchacího centra na pC02 • terap.dávky: pokles frekvence a hloubky dechu • vazodilatace, mozkomíšního tlaku, • intoxikace: Cheyne-Stokesovo dýchání • útlum kašle • GIT - spazmus svěračů(Oddiho s., močový měchýř)-retence moče • pokles motility - zácpa • mióza, bronchokonstrikce (histamin) • zvracení, stimulace míšní (Straubův fenomén) • Pozdní účinky • návyk (tolerance) na analget. účinek i toxicitu • léková závislost somatického typu • abstinenční syndrom

11. I.§Morfin (1803) a příbuzní agonisté (heroin, kodein,dihydrokodein) • farmakokinetika: • po per os podání: vysoký účinek prvního průchodu (10-50%) • důležité individuálně vytitrovat dávku! • poškození funkce jater! • metabolity: morfin-3-glukuronid • morfin-6-glukuronid (analgeticky účinný) • vyluč. ledvinamipoškození funkce ledvin! • t1/2 4 hod (dávky po 6 hod- LF s prodl. uvolňováním) • Léková závislost • AS možno vyvolat: • náhlým vysazením agonisty • podáním agonisty-antagonisty, parciálního agonisty,antagonisty • Intoxikacese léčí podáním antagonisty

12. kind: útlum dechového centra hypotenze děti do 1 roku koliky zvýšený intrakraniální tlak poškození exkreční funkce ledvin retence moče

13. Nežádoucí účinky Intoxikace – mióza, útlum dechového centra, bezvědomí - NALOXON Po podání – závrať, sedace, nauzea, zvracení, pocení – možná dezorientace Ortostatická hypotenze Zácpa – adekvátní hydratace, dieta Retence moče Tolerance, léková závislost

14. Lékové interakce CNS depresants – sedativa-hypnotika, neuroleptika, tricyklická antidepresiva, antihistaminika, celková anestetika, alkohol útlum dech. Centra, hypotenze, sedace až koma

15. § heroin (OF) kodein slaběji účinný, antitusikum II. Syntetické silně účinné opioidy § pethidin (Dolsin) –norpethidin - parenterálně § tilidin prodrug - účinný nortilidin – derivát pethidinu – p.o. § metadon kumuluje se ve tkáních dlouhý t1/2 pomalejší tolerance, méně výrazný AS prevence AS opioidů

16. § fentanyl • silný krátkodobý účinek (10-30 min) • LF 2. generace - náplasťové formy) • § alfentanil, § sulfentanil, § remifantanil • III.Parciální agonisté, smíšení agonisté-antagonisté • spinální analgezie nižší intenzity • malé riziko lékové závislosti • častější sedace nebo psychomotorický neklid • malé nebezpečí útlumu dýchacího centra • buprenorfin • pentazocin

17. IV. atypické opioidy tramadol účinek 6krát slabší nežli u Mo netlumí dýchání, nemá vliv na GIT není riziko lékové závislosti

18. Ind: Léčba bolesti podle doporučení WHO: bolest 1 NSPZL přetrvává nebo se stupňuje slabě působící opioidy 2 + NSPZL přetrvává silně působící opioidy nebo se slabě působící opioidy stupňuje + NSPZL NSPZL- nesteroidní protizánětlivé látky

19. LF a cesty podání (s vyloučením účinku prvního průchodu, • zvýšením účinku a bezpečnosti farmakoterapie bolesti): • LF s řízeným uvolňováním(např. bukální tabl.- Mo), • infúzní pumpy, jejichž rychlost je řízena počítačem podle • pokynů nemocného (analgezie řízená nemocným) • epidurální podání • transdermální LF (fentanyl) dávkování:on demand by the clock( každých 6 hod) Význam antidepresiv- redukují úzkostný stav snižují analgetické dávky

20. NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY ANALGETIKA ANTIPYRETIKA (neopioidní analgetika)

21. účinky:NSPZL • analgetické • zejména periferním mechanismem (kde došlo ke zcitlivění • receptorů pro bolest na chemické a mechanické podněty) • působí na bolest somatickou nikoliv viscerální (nižší intenzita) • vyžaduje opakované podání, nebezpečí lékové závislosti nižší • antipyretické • na patologicky zvýšenou teplotu • protizánětlivé • urikozurické • mechanismus: útlum COX 1, COX 2 • neselektivní nebo selektivní

22. Neselektivní NSPZL Selektivní a neselektivní NSPZL kyselina arachidonová zánětlivý podnět fyziologický podnět COX-1 COX-2 (konstitutivní forma) endoperoxidy (inducibilní forma enzymu) prozánětlivěa algogenně působící prostanoidy prostanoidyzajišťující fyziologické funkce Důsledky inhibice tvorby prostanoidů (inhibice COX-2) (inhibice COX-1) nežádoucí účinky NSPLZ především na trávicí ústrojí a ledviny, antiagregační účinek protizánětlivý, analgetický, antipyretický účinek

23. Antipyretický účinek- regulace tělesné teploty norma termoregulační centrum v hypotalamu PGs tvorba tepla ztráta tepla NORMÁLNÍ TEPLOTA

24. Pyretický účinek termoregulační centrum v hypotalamu pyrogeny PG tvorba tepla ztráta tepla HOREČKA

25. Antipyretický účinek termoregulační centrum v hypotalamu pyrogeny PG stop aspirin tvorba tepla ztráta tepla pokles horečky

26. Rozdělení: NSPZL KYSELINA ACETYLOSALICYLOVÁ A SALICYLÁTY PARACETAMOL PYRAZOLIDINY INDOMETACIN a příbuzné látky DERIVÁTY KYSELINY PROPIONOVÉ FENAMÁTY OXIKAMY PREFERENČNÍ INHIBITORY COX-2

27. KYSELINA ACETYLOSALICYLOVÁ • A SALICYLÁTY • ASA-aspirin - neselektivní inhibitor COX • acetylací aktivního centra • blokáda ireverzibilní • 7-10 dní nebezpečí krvácení • farmakokinetika: • dobrá absorpce • účinek prvního průchodu-kys. salicylová, • vyluč. ledvinami (záleží na pH moče- důl. při intoxikaci). • vyšší dávky („protizánětlivé“) kinetika 0.řádu

28. farmakodynamika:NSPZL účinek: s y s t é m o v ý antiagregační(v destičkové fázi) 0.100 g /den analgetický k tlumeníslabších a středně silnýchsomatických bolestí 0.5 g po 4-6 hod antipyretický antiflogistický, antirevmatický, antiuratický 3.6-4 g/den l o k á l n í keratoplastický < 2% a keratolytický > 2%

29. účinky nežádoucí: NSPZL • iritace GIT a útlum biosyntézy PGE2 - • ulcerace • u dětí Reye syndrom • encefalo -a hepatopatie, hyperpyrexie • vyšší dávky: salicylismus • tinnitus, poruchy sluchu, závratě • hypoprotrombinémie- krvácení • léková závislost fyzického typu • „analgetická nefropatie“- abusus, kombinace • alergie

30. NSPZL cholinsalicylát lysinsalicylátanalgetický, antipyretický, účinek diflunisal analgetický, protizánětlivý účinek

31. NSPZL PARACETAMOL (acetaminofen) účinek: analgetický antipyretický (v dětském věku)0.5 g/pro dosi intoxikace: > 6 g/pro dosi (vyčerpání zásob glutathionu) např. u etyliků OTC drugs (over the counter)

32. PC PC-sulfát PC-glukuronid Cytochrom P450 Reaktivní sloučenina (PC*) GSH buněčné bílkoviny Gs-PC* PC*-protein hepatotoxicita PC-merkapturát

33. NSPZL PYRAZOLIDINY účinekanalgetický, antipyretický protizánětlivý antiuratický aminofenazon, fenylbutazon kancerogen? útlum kostní dřeně, ulcerace GIT (krvácení) novější léčiva, méně toxická: kebuzon klofezol propyfenazon

34. NSPZL INDOMETACIN a příbuzné látky silný účinek analgetický, antipyretický protizánětlivý nežádoucí účinky: GIT, útlum kostní dřeně příbuzné látky tropesin tolmenin sulindak diklofenak- dobrá tolerance GIT

35. NSPZL DERIVÁTY KYSELINY PROPIONOVÉ účinek analgetický, antipyretický slabší protizánětlivý ibuprofen flurbiprofen ketoprofen naproxen

36. NSPZL FENAMÁTY účinek protizánětlivý analgetický pro krátkodobé použití (NÚ) i u degenerativních postižení kloubů kyselina mefenamová kyselina tolfenamová

37. OXIKAMY NSPZL dlouhý t1/2 (podáván 1krát denně) účinekanalgetický, antipyretický u nemocných s trvalou zánětlivou bolestí piroxikam tenoxikam meloxikam

38. NSPZL PREFERENČNÍ INHIBITORY COX-2 nižší riziko NÚ Koxiby: celekoxib rofekoxib nabumeton nimesulid

39. Výběr NSPZL účinek antipyretický: paracetamol, indometacin ibuprofen účinek analgetický: ibuprofen, naproxen bolestivá kloubní a muskuloskeletální onemocnění: diklofenak, sulindak chronické užívání (dlouhý t1/2): oxikamy, nabumeton degenerativní onemocnění (chrupavka): nimesulid NSPZL