IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

1. IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Dr. Marco De León Espitia • Medico Internista UIS • ACMI - FDC 2011

2. La adaptación según la ley de SELYE surge de la exposición sistemática y continua a un estimulo - 25 ° c - 6.9 ° c DESIERTO DE ATACAMA (Chile) -18 ° c 45 ° c 58 ° c DESIERTO DEL SAHARA (África)

3. Lo que permite que a través del tiempo condiciones extremas se conviertan en fisiológicas y deseables para el organismo. 45 ° c

4. Especie de ultra micro bacteria capaz de sobrevivir Por largos periodos de tiempo (120.000 años) A bajas temperaturas, altas presiones y ambientes Carentes de nutrientes y oxigeno. Fue hallada en Un bloque de hielo en Groenlandia a 3.000 metros De profundidad. Chryseobacteriumgreenlandensis Herminiimonasglaciei CarnobacteriumPleistocenium ARCHEOBACTERIAS los metanogenos, que obtienen energía convirtiendo el H2 y el CO2 en gas metano; los halófilos que pueden sobrevivir en medios muy salados y los termo acidofilosque viven en condiciones ácidas con altas temperaturas

5. Ley de UMBRAL o de ARNORLD SCHULTZ Para que exista modificación y adaptación es necesario un estimulo mínimo; que por debajo del umbral no provoca cambios súbitos, sin embargo, cuando se repite sistemáticamente el organismo lo asimila y se adapta. Pero ante un estimulo abrupto, que sobrepase el umbral, la respuesta es descompensación y lesión:Que deriva de la imposibilidad de ejercer sistemáticamente los mecanismos bio adaptativos de las especies complejas.

6. PASTEURIZACIÓN 1822 - 1895 El cambio brusco y súbito de condiciones ambientales de temperatura permite eliminar, por sobrepasar los mecanismos compensatorios, un gran numero de micro organismos altamente resistentes en condiciones estándares.

7. ¿Son aplicables las leyes de la adaptabilidad Biológica al comportamiento ENDOTELIAL? ¿Existe evidencia clínica del impacto fluctuacional de los Factores de riesgo cardiovascular (RCV) en el ENDOTELIO VASCULAR?

8. Repercusión clínica de la fluctuación de TA 1. La reducción brusca de > 25 % = Hipo perfusión, isquemia o ECV 2. Incrementos > 20 % en primeras 2 á 6 horas POP = aumento de Morbi mortalidad 3. Normalización Brusca de TA en ECV hemorrágico = Aumento de mortalidad 4. El incremento que sobrepase los niveles de autorregulación = vasoconstricción disrupción endotelial liberación de péptidos y sustancias vasomotoras Depósitos de plaquetas y fibrina 5. Disminución súbita > 30 % en cualquier contexto clínico puede comprometer flujo coronario Hebert CJ., Hypertensive crises. PrimCareClin Office Pract 2008;35:475-487 Rhoney D., IntravenousTherapyforhypertensiveemergencies, part 2. Am J Health-SystPharm. 2009;66:1448-1457 Rogers R., SevereHypertension in thegeriatricPatient. ClinGeriatMed 2007; 23:363-370

9. Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada EL INCREMENTO DE LAS PRESIONES HIDROSTATICAS SOBRE EL ENDOTELIO VASCULAR INDUCE: 1. Aumento de la vasoconstricción mediada por Endotelina 2. Disminución de la producción de Oxido Nítrico 3. Aumento de la producción de especies reactivas de O2 (ROS) 4. Alteración de la respuesta relajadora a la Acetylcolina 5. Disminución del POOL funcional de Conexinas 40 - 43

10. Sistema de conexinas: GAP Junctions CONEXINAS: Cx 37 – Cx 40 – Cx 43 – Cx 45 REV. ARGENT. CARDIOL. 2006;74:149-156.

11. Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada

12. Disfunción endotelial mediada por glucosa HO -1 Hemooxigenasa 1 IL-8 FNT -Alfa

13. Disfunción endotelial mediada por glucosa LA HIPERGLUCEMIA AGUDA y TRANSITORIA PUEDE PRODUCIR: 1. Especies Reactivas de Oxigeno (ROS) 2. Disminución de la producción y bio disponibilidad de NO 3. Incremento de las Moléculas de Adhesión Celular Vascular (VCAM-1) 4. Incrementa la producción de Factor de Necrosis Tumoral Alfa (NTF-a) 5. Incremento en la producción de IL-6 y 1B 6. Incrementa niveles circulantes de (PAI-1): Inhibidor del Activador Tisular del Plasminogeno-1 7. Disminuye la Vasodilatación Mediada por Flujo

14. Disfunción endotelial mediada por glucosa Vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1) Intracellularadhesion molecule-1 (ICAM-1) Monocytechemoattractant protein-1 (MPC-1)

15. ¿Como conseguir el mejor control Glucemico que garantice EL MENOR IMPACTO ENDOTELIAL y la condición de fluctuación MAS CERCANA A LA FISIOLOGICA? Tratamiento intensivo DCCT – UKP DS Monitoreo personalizado de Estilos de vida saludables DPP – Da Quin Los ANALOGOS DE INSULINA Obesity Research (2004) 12, 151S–162S

17. Seguridad molecular de los ANALOGOS DE INSULNA Marco De León Espitia Medico Internista UIS ACMI - FDC

18. ANALOGOS de acción rápida ANALOGOS de acción lenta LYSPRO Lisina y prolina (B29 -B30) GLARGINA Glicina (B21) en vez de Asparagina Arginina (B31 . B32) ASPART Acido aspartico (B28) DETEMIR AG del carbono 14 cadena A (miristico) Se unió a la lisina en posición (B29) Se extrajo la treonina de (B30) GLULISINA Lisina (B3) + Acido glutamico (B29) N Eng J Med 2005; 352: 174- 83. Pharm Res 2004; 21: 1498-504. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

19. CONCLUSIONES Evitar las fluctuaciones bruscas en los niveles séricos de glucosa y otros factores de riesgo cardio vascular es ahora posible con la terapia basada en análogos de insulina asociados a nuevos antidiabéticos orales. La mejor opción terapéutica siempre surge de la duda metódica y del Conocimiento amplio de la enfermedad y el objeto de formulación. No todos los análogos de insulina tienen el mismo efecto y los mismos Perfiles de seguridad, haciendo necesario considerar sus efectos híper proliferativos y su afinidad por receptores al momento de escoger la mejor opción terapéutica.

20. Receptores de insulina y sus efectores citoplasmáticos I α α IR-A IR-B IGF-II IGF - I Extracelular β β Intracelular IRs-1 IRs-2 IRs-3 PI – 3K ERK IRs-4 P110 p85 MAP cinasa Gab-1 GLUT - 4 Vía metabólica molecular Síntesis de glucógeno, Lípidos y proteínas Vía mito génica molecular Expresión genética, crecimiento Y diferenciación celular Endocrinology and nutrition, Review art. 2005 vol. 13, N° 4

21. Resultados Bio químicos de las alteraciones estructurales en los ANALOGOS de INSULINA 1. Mayor estabilidad en su bio disponibilidad 2. Mayor fijación a Receptores de Insulina (IR) y sus ISO formas: IGF-IR, IR-A, IR-B 3. Diferentes grados de solubilidad a Ph neutro 4. Diferentes grados de Disponibilidad en sangre en relación con su afinidad por la Albumina sérica 5. Menor posibilidad de Hipoglucemias a dosis terapéuticas 6. Diferentes grados de efecto Anabolizante 7. Efecto más prolongado DOSIS DEPENDIENTE que las IRH

22. DURACIÓN DEL EFECTO y PERFIL FARMACODINAMICO DE LOS ANALOGOS DE INSULINA Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

23. Comparación entre análogos de Insulina Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999

24. Afinidad de insulinas analogas al receptor IGF-1 IGF-IR afinidad Potencia mitogénica (Saos/B10 cells) 81 58 Insulina aspart Insulina lispro 156 66 Insulina glargina 641 783 Insulina detemir 16 11 Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999-1005. Skyler JS. American Diabetes Association, 2004: 207-223.

25. ¿ Son seguros los ANALOGOS DE INSULINA ? ¿ Existe relación entre sus efectos HIPERPROLIFERATIVOS y el Desarrollo de neoplasias? ¿Tiene importancia la afinidad por el receptor IGF-1? Factor de crecimiento similar a la Insulina

26. Menorganancia de peso con Detemir Hermansenet al. EASD 2004 Poster 754:PS 64. Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086 p < 0.05 3.5 3.5 + 3.0 kg + 3.0 kg + 2.8 kg + 2.8 kg + 2.8 kg + 2.8 kg + 2.8 kg 3 3 2.5 2.5 2 2 Cambios en peso (kg) Cambios en peso (kg) + 1.2 1.5 1.5 1 1 0.5 0.5 0 0 Insulinadetemir+ OAD Insulinaglargine + OAD NPH + OAD NPH + OAD

27. Detemir: menorganancia de peso en pacientesobesos Insulina detemir NPH 3.5 36 37 39 3.0 50 76 2.5 35 Cambio de peso promedio (kg) 34 2.0 1.5 55 69 1.0 42 0.5 0.0 -0.5 25 >25-27 >27-29 >29-31 >31 Indice de masa corporal inicial Hermansenet al. Diabetes2005;54 (Suppl 2)

31. 1. No afecta células mamarias 2. No afectación intima coronaria 3. No induce apoptosis en células coronarias 4. No mutagénica nivel embrionario 5. Si mitogénica en células de osteosarcoma humano

32. Meta-análisis de Seguridad con detemir Meta-análisis de datos de estudios clínicos, abiertos, aleatorios, 21 estudios clínicos de al menos 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 1 (9), con diabetes tipo 2 (11) o con ambos (1) e incluyó 8.693 pacientes. Los resultados globales demostraron que Detemirtuvo un riesgo significativamente menor de cáncer en comparación con NPH, pero el riesgo no fue estadísticamente significativo, en comparación con insulina Glargina. Diabetologia 2009;52(12):2507-12 David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

33. David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna. Diabetología2009;52(12):2507-12 David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

34. Incidenciade neoplasiasMalignas: Detemir vs. NPH Tasa de eventos / 100 years exposure Diabetologia 2009;52(12):2507-12 David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.

35. DETEMIR vs. GLARGINAIncidenciade malignidad Tasade eventos/ 100 añosde exposición David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna Diabetología2009;52(12):2507-12

36. Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I

37. Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I

38. Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama GPRD = UK’s General practiceResearchDatabase N = 15.227 mujeres > 40 años 2002 -2006. Seguimiento 2009 4.579 Glargina 10.648 Otras Ins.

39. Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

40. PROTEINAS PRO y ANTI APOPTOSICAS DE MEMBRANA

41. Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

42. Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama CONCLUSION

43. GRACIAS Marco De León