1 / 59

ZOR ASTIM

ZOR ASTIM. Dr. Haluk Türktaş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı - Ankara. 800  g/gün İCS + Uzun etkili β 2 agonist. A. 1600  g/gün inhaler steroid + Uzun etkili β 2 agonist. PEF > %80 PEF değişkenliği <%20 Minimal semptomlar. B.

mab
Download Presentation

ZOR ASTIM

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ZOR ASTIM Dr. Haluk Türktaş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı - Ankara

  2. 800 g/gün İCS + Uzun etkili β2 agonist A 1600 g/gün inhaler steroid + Uzun etkili β2 agonist PEF > %80 PEF değişkenliği <%20 Minimal semptomlar B 400 g/gün inhaler steroid PEF < %60 PEF değişkenliği >%30 Gece ve gündüz Semptomları var C 2000 g/gün inhaler steroid + Uzun etkili β2 agonist + LTRA PEF < %60 PEF değişkenliği >%30 Gece ve gündüz Semptomları var

  3. MALİYET %50 ZOR ASTIM %5 AĞIR %10 ORTA %40 HAFİF %45 Zor astım vs Kontrol altına alınmamış astım Noon A Fam Practice 1991;8:3741 Ayres JG Eur respir Rev 2000;10:23-25

  4. ZOR ASTIM Ağır astım: Yüksek doz standart tedaviye rağmen kontrol altına alınamayan astım Tedavi sorunları yaşanan astım: Zor hasta, bilinmeyen tetikleyiciler

  5. Eş anlamlı tanımlar • Zor astım • Tedaviye dirençli astım • Refrakter astım • Ağır persistan astım • Steroid rezistan astım • Steroid dependent astım • İrreversible astım ZOR ASTIM Yüksek doz inhaler steroid (>2000 µg/gün) ve birlikte verilen kontrol edici ilaçlara veya sürekli kullanılan oral steroid’e rağmen kontrol altına alınamayan astımlı hasta grubudur.

  6. Astım tanısını kesinleştir var Tedaviye yanıt yok Kontrolü güçleştiren nedenleri ortadan kaldır Kontrol altına Alınmamış astım Tedaviye yanıt var yok Zor Astım Zor Astım Ön Tanısı Hasta uyumunu sağla Uygun ve yeterli tedavi ver

  7. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma D.S. Robinson, D.A. Campbell, S.R. Durham, J. Pfeffer, P.J. Barnes and K.F. Chung for the Asthma and Allergy Research Group of the National Heart and Lung Institute Eur Respir J 2003; 22:478-483 • Zor astım tanısı almış 100 hasta • 20 hastada astım tanısı kanıtlanmamış • 12 hasta astım dışı bir hastalık tanısı almış • KOAH 7 • CF 1 • OB 1 • CMP 1 • Kas hast 1 • Anksiete 1 • 55 hasta zor astım tanısı almış

  8. Astım tanısını kesinleştir var Tedaviye yanıt yok Kontrolü güçleştiren nedenleri ortadan kaldır Kontrol altına Alınmamış astım Tedaviye yanıt var yok Zor Astım Zor Astım Ön Tanısı Hasta uyumunu sağla Uygun ve yeterli tedavi ver

  9. Günlük kaydı Kronolog kaydı Milgrom H Allergy Clin Immunol 1996;98:1349-1352

  10. CAMP Budesonide (n:311) hafif-orta astım n:1041 Plasebo (n:418) Nedokromil (n:312) 1 yıl 4-6 yıl Yıllık hastaneye yatış Oranı (%) CAMP Research Group New Eng J Med 2000:343;1054

  11. İnhaler steroid doz azaltma çalışması Amaç: Montelukast eklenerek inhaler steroid dozunu azaltıp tolere edilebilen en düşük dozu saptamak (n:226) 1500 Montelukast 10 mg(n=113) Plasebo (n=113) 1000 500 0 Randomizasyon dozu Montelukast 1588 µg 976 µg Plasebo 1681 µg 1079 µg 526 µg P<0.05 Steroid dozu (µg/gün) –30% –47%* Çalışma öncesi Tolere edilen son doz 7 hafta 12 hafta (-%36) (-%39) 727 µg *p=0.046 plaseboya karşı Löfdahl CG et al Br Med J 1999;319:87-90 Tedavi

  12. Astım tanısını kesinleştir var Tedaviye yanıt yok Kontrolü güçleştiren nedenleri ortadan kaldır Kontrol altına Alınmamış astım Tedaviye yanıt var yok Zor Astım Zor Astım Ön Tanısı Hasta uyumunu sağla Uygun ve yeterli tedavi ver

  13. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma D.S. Robinson, D.A. Campbell, S.R. Durham, J. Pfeffer, P.J. Barnes and K.F. Chung for the Asthma and Allergy Research Group of the National Heart and Lung Institute Eur Respir J 2003; 22:478-483 Rinit %59 Sinüzit %23 Nazal polip%17 Aspirin %22 CT bulgusu %44 Psikiatrik sorun %18 55 zor astımlı hastanın

  14. AĞIR ASTIMDA TETİKLEYİCİLER * Hafif 90 80 Ağır * 70 60 % Toplam 50 * 40 * * 30 20 10 0 StresPremenstruelRinitEgzersiz AspirinSinüzit ENFUMOSA STUDY: ERJ 2003

  15. ZOR ASTIM: Tetikleyiciler • Üst solunum yolu inflamasyonu • - Sinüzit, kronik rinit • Belirlenememiş allerjen/duyarlayıcı • İlaçlar • Diet • - Metabisülfit, salisilat • GÖR • Psikolojik nedenler • Sistemik hastalıklar • - Tirotoksikoz • - Churg-Strauss sendromu • Kronik infeksiyon? • Mycoplasma, Chlamydia

  16. Astım tanısını kesinleştir var Tedaviye yanıt yok Kontrolü güçleştiren nedenleri ortadan kaldır Kontrol altına Alınmamış astım Tedaviye yanıt var Zor Astım Ön Tanısı Hasta uyumunu sağla Uygun ve yeterli tedavi ver yok ZOR ASTIM

  17. FEV1 de %15 ve 200 ml düzelme YOK VAR 80 mg/gün prednizolon 2 hafta Yüksek doz inhaler steroid ile birlikte ikinci kontrol edici FEV1 de düzelme Kontrol altında (Tedaviye devam) Kontrol edilemiyor YOK VAR Uzun süreli oral steroid (Tolere edilebilen en düşük doz) 20 mg/gün den fazla ise STEROİD REZİSTAN ASTIM 1/1.000-10.000 Steroid farmakokinetiği? Rifampin Fenobarbital Karbamazepin STEROİD BAĞIMLI ASTIM %1-2 TEDAVİ ? Steroid yan etkisi 40 mg/gün oral prednizolon (2 hafta)

  18. Prednisolone 30-40 mg Peak flow KORTIKOSTEROID-SENSITIF 0 1 2 hafta Peak flow KORTIKOSTEROID-REZISTAN 0 1 2 hafta

  19. Steroid bağımlı Sistemik Yan etki Steroid dirençli Oral steroid STEROİDE YANIT SPEKTRUMU Hafif Orta Ağır AstIm kontrolü 100 400 1600 Inhaler steroid (µg)

  20. İnhaler steroidlerin akciğer fonksiyon testlerine etkisi (PEF) 60 ICS 50 40 Sabah PEFR (l/min) değerinde Ortalama değişim 30 20 10 0 0 1-4 5-8 9-12 13-16 17-20 21-24 Tedavi süresi (Hafta) Condemi et al, 1999

  21. İnhaler steroidlerin astım semptomlarına etkisi 35 ICS 30 25 Semptomsuz gün sayısısında artış % 20 15 10 5 0 1-4 5-8 9-12 13-16 17-20 21-24 Hafta Condemi et al, 1999

  22. ICS sonrası ICS öncesi

  23. BALGAM EOZİNOFİLİSİ ICS öncesi ICS sonrası

  24. GR hsp90 mRNA hsp90 STEROİDLERİN ETKİ MEKANİZMALARI Glukokortikoid Hücre membranı β reseptör IL-10 TGF-β IқB Ribozom PROTEİN SENTEZİ mRNA transkripsiyonu DNA nGRE +GRE Nukleus GGTACATGTCT

  25. İNFLAMATUAR UYARI Diğer sinyaller AP-1 Jak-STAT CREB Glukokortikoid NFkB Nukleus GR DNA hsp90 İNFLAMATUAR PROTEİNLER hsp90 Adezyon Molekülleri (VLA-4, VCAM-1) Reseptörler (NK1. IL-2R) Sitokinler (IL-3, IL-5, GM-CSF) Enzimler (iNOS, COX-2) Kemokinler (RANTES, Eotaksin)

  26. CHROMATIN STRUCTURE Nucleus

  27. RNA polymerase II (HAT)

  28. β2-receptor IқB IL-10 Lipocortin

  29. IL-2/IL-4, IL-13 Peroxynitrit P Group 2 p38 MAPK Group 1 K5 , K16 + + GRE No Effect X No Effect Glucocorticoid resistance in asthma Glucocorticoid Cell membrane SENSITIVE K5 , K16 + + GRE GRE Effect Nucleus

  30. Defective glucocorticoid receptor nuclear translocation and altered histone acetylation patterns in glucocorticoid-resistant patientsJohn G. Matthews, Kazuhiro Ito, Peter J. Barnes, Ian M. AdcockJ Allergy Clin Immunol 113:6, 2004 TNFα-induced GM-CSF production in

  31. Relationship between GR nuclear translocation and function Group 1 Group 2 100 Normal Steroid-sensitive Steroid-dependent 75 Steroid-resistant Positive % of acetylated histone H4 (-baseline) 50 25 0 0 25 50 75 100 Positive % of GR in nuclei (-baseline)

  32. KORTIKOSTEROID-DİRENCİ: OLASI MEKANİZMALAR • Anormal farmakokinetik • Glukokortikoid reseptör sayı ve yapısında anormallik • Anti-lipocortin (annexin-1) antikorları • Artmış GR-ß (GR-DNA bağlanmasını bloke eder) • Anormal farmakokinetik • Glukokortikoid reseptör sayı ve yapısında anormallik • Anti-lipocortin (annexin-1) antikorları • Artmış GR-ß (GR-DNA bağlanmasını bloke eder) • Artmış sitokinlerin etkisi • (IL-2 + IL-4, IL-13, TNF-) • GR nukleusa translokasyonunda azalma • Yetersiz histon asetilasyonu • Transkripsiyon faktörleri ile etkileşim • (AP-1, NF-B)

  33. STAT NFkB AP-1 CREB

  34. Sigara içen astımlı hastalar • ICS kullanımına rağmen daha çok semptomatik • Hastane başvuruları daha sık görülür • Ağır astım daha çok görülür • Mortalitedeki artışla ilişkilidir SİGARA VE ASTIM • Astımlı hastaların %20 si aktif sigara içici, diğer • %20 si ise bırakmış • ABD’de hastaneye başvuran astımlı hastaların • %30 u halen sigara içiyor

  35. İçen (n=17) 0 0 SİGARA VE İNHALER STEROİDE YANIT Fluticasone 1mg gün x 12 hafta Sigara içmeyen (n=21) 30 ** Plasebo 25 Fluticasone (1mg/gün) 20 15 Sabah PEF değerinde değişim (%) 10 5 0 -5 Balgam Eos % değişim 0 -1.8 * Chalmers GW et al: Thorax 2002

  36. 0 NS -0.2 -0.4 ΔAstım kontrol skoru -0.6 NS p<0.001 -0.8 Astım kontrolü -1 SİGARA VE ORAL STEROİDE YANIT Prednizolon 40mg gün x 2 hafta Halen içen (14) Sigar içmeyen (26) Bırakmış (10) FEV1 300 p<0.01 200 Δ FEV1 (ml) NS 100 NS 0 Chaudhuri R et al: AJRCCM 2003

  37. SMOKING ASTHMA Cigarette smoke Corticosteroids Oxidative stress Peroxynitrite NF-B GR HDAC Histone acetylation  HDAC Steroid resistance • GM-CSF • IL-8 • eotaxin GM-CSF IL-8 eotaxin Steroid response  Histone acetylation STEROID RESISTANCE IN SMOKING ASTHMATICS NON-SMOKING ASTHMA Inflammatory stimuli NF-B Histone acetylation • GM-CSF • IL-8 • eotaxin

  38. HDAC 200 * * * HDAC activity (dpm) 100 ** 0 Smoking asthmatic (n=4)  HDAC IN SMOKING ASTHMATICS Fiberoptic bronchial biopsies HAT * 6000 4000 HAT activity (dpm) 2000 0 Normal (n=8) Smoker (n=8) Asthmatic (n=8)

  39. ZOR ASTIM: Özet • Tanıyı kesinleştir • Tetikleyici nedenleri sapta, tedavi et • Allerjen, ilaçlar, üst hava yolu hastalığı, infeksiyon • Hasta uyumunu sağla • Tedaviyi basitleştir, eğitim ver, yazılı plan ver • Yüksek doz inhaler steroid, gerekirse oral steroid + LABA + teofilin tedavisi ile en iyi SFT değerlerine ulaş • Steroid-sparing tedavi • Yeni tedaviler? • Anti-IgE, anti-TNF, yeni anti-inflamatuar ilaçlar

  40. İmmunsüpresifler ve diğer alternatif ilaçlar • Methotrexate • Cyclosporin • Altın • Azathioprin • Colchicine • Chloroquine • Dapsone • Makrolid antibiyotikler • İVİG

  41. Management of steroid-dependent asthma with methotrexate: a meta-analysis of randomized clinical trials S.D. AARON, R.E. DALES AND B. PHAM RESPIRATORY MEDICINE 1998: 92; 1059-1065 • Amaç: • Zor astımlı hastada Methotrexate eklenmesinin • Astım kontrolüne (FEV1) ve • Oral steroid doz azaltılmasına etkisini araştırmak • Yöntem: • Randomize, çift kör ve plasebo kontrollü yapılmış 12 çalışmanın (250 hasta) sonuçları değerlendirilmiş • Methotrexate dozu haftada bir gün oral 10-15 mg, tedavi süresi 12-24 hafta

  42. Çalışmacı Kanzow (n=21) Ogirala (n=13) Erzurum (n=17) Caldwell (n=12) Trigg (n=12) Taylor (n=9) Coffey (n=11) Hedman (n=12) Dyer (n=10) Mullarkey (n=13) Stewart (n=21) Ortalama (%6) 40 –30 –20 –10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 FEV1de değişim (%) Aaron SD Respir Med 1998:92;1059 Steroid Bağımlı Astım da Methotrexate Tedavisinin FEV1 e Etkisi

  43. Çalışmacı Kanzow (n=21) Shiner (n=60) Ogirala (n=13) Erzurum (n=17) Caldwell (n=12) Trigg (n=12) Taylor (n=9) Coffey (n=11) Hedman (n=12) Dyer (n=10) Mullarkey (n=13) Stewart (n=21) Ortalama %18.2 (3.3 mg/gün) 40 –30 –20 –10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Prednizolon dozunda azalma (%) Aaron SD Respir Med 1998:92;1059 Steroid Bağımlı Astımda Methotrexate Tedavisinin Steroid Dozuna Etkisi

  44. Steroid dozunda % 18.2 azalma sağlanmış. Ortalama günlük doz 3.3 mg azalmış ve 17.9 mg dan, 14.6 mg’a düşmüş!! • 12 çalışmanın yedisinde plasebo ile de steroid dozunda >%15 azalma sağlanmış (max %39.6) • Yüksek doz steroid alan hastalarda steroid doz azaltımı, daha düşük doz alanlardan farklı bulunmamış • Tedavi etkinliği uzun sürede ortaya çıkmış • 11 çalışmada yan etki, 3 hastada yaşamı tehdit eden yan etki görülmüş Steroide Methotrexate eklenmesi ile:

More Related