LECZENIE ZABURZEŃ LIPIDOWYCH

1. LECZENIE ZABURZEŃ LIPIDOWYCH

2. European Society of Cardiology • European Atherosclerosis Society 2011

3. Redukcja stężenia cholesterolu LDL, a w mniejszym stopniu triglicerydów oraz zwiększenie cholesterolu HDL zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia o etiologii miażdżycowej.

4. Zasady oceny ryzyka serowo-naczyniowego • 1.u osób z rozpoznaną choroba sercowo-naczyniową, z cukrzyca typu 2 lub cukrzyca typu 1 z mikroalbuminurią, z bardzo nasilonym czynnikiem ryzyka lub przewlekłą choroba nerek całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest bardzo duże/duże • 2.u pozostałych osób zaleca się ocenę ryzyka za pomocą systemu SCORE

5. Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego wg wytycznych ESC/EAS 2011

7. Zalecenia dotyczące docelowych wartości LDL • 1. u osób obciążonych bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy dążyć do stężenia LDL < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) lub LDL o >=50 % • 2. u osób obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym LDL < 100 mg/dl (2,5 mmol/l) • 3. u osób obciążonych ryzykiem sercowo-naczyniowym umiarkowanym LDL < 115 mg/dl (3,0 mmol/l)

8. Strategie interwencji w zależności od całkowitego ryzyka zgonu z przyczyn serowo-naczyniowych

9. Zalecenia dotyczące badania profilu lipidowego • Zaleca się badanie profilu lipidowego u osób z: 1) cukrzycą typu 2 2) rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową 3) nadciśnieniem tętniczym 4) palących tytoń 5) z BMI >=30 kg/m2 lub obwodem talii > 94 cm u mężczyzn i > 80 cm u kobiet 6) przedwczesną choroba sercowo-naczyniową w wywiadzie rodzinnym 7) przewlekłą chorobą zapalną 8) przewlekłą chorobą nerek 9) dyslipidemią rodzinną w wywiadzie

10. Leczenie • Dieta i styl życia: • za leczenie pierwszego rzutu uznano modyfikację stylu życia (zmianę sposobu odżywiania, wykonywanie ćwiczeń fizycznych, redukcję masy ciała) • dieta LDL o 10-15 % • TG – ograniczenie tłuszczów, cukru, alkoholu • 35 % tłuszczów, 7 % tłuszczów nasyconych, 200 mg cholesterolu dziennie • TG > 2000 mg/dl ograniczyć tłuszcze < 10 % • TG codzienne średnio intensywne ćwiczenie fizyczne np. marsz • LDL i HDL umiarkowane ćwiczenia dotleniające 2 h/ tyg. • LDL o 10 % stosując jako dodatki do produktów spożywczych stanole i sterole roślinne zawarte np. w margarynie, soku pomarańczowym w dawce 1-2 g

11. Modyfikacja stylu życia Zalecenia: • Posiłki powinny być urozmaicone • Należy spożywać owoce, warzywa, orzechy, pełnoziarniste pieczywo, ryby • Tłuszcze nasycone należy zastąpić tłuszczami jedno- i wielonienasyconymi pochodzenia roślinnego • Zmniejszyć spożycie soli kuchennej < 5g/dobę poprzez unikanie dosalania oraz spożywanie pokarmów świeżych

12. 5. Ograniczyć alkohol do <10-20 g/dobę u kobiet oraz < 20-30 mg u mężczyzn, osoby z hipertriglicerydemią w ogóle nie powinny pić alkoholu 6. Ograniczyć spożycie pokarmów i napojów słodzonych (hipertriglicerydemii) 7. Aktywność fizyczna co najmniej 30 minut codziennie 8. Unikać palenia tytoniu oraz biernego narażenia na dym tytoniowy

13. Leczenie farmakologiczne STATYNY Działanie: inhibitory reduktazy HMG-CoA • zmniejszenie wytwarzania cholesterolu • zmniejszenie jego stężenia wewnątrz komórki • wzrost ekspresji receptorów LDL • redukcja stężenia LDL wskutek wychwytu lipoprotein LDL o 18-60% TG 7-30% HDL 2-15% Dawkowanie: Lowastatyna 10-80 mg/d Prawastatyna 10-80 mg/d Simwastatyna 5-80 mg/d Fluwastatyna 20-80 mg/d Atorwastatyna 10-80 mg/d Rosuwastatyna 5-40 mg/dl

14. Przeciwwskazania: • poważne choroby wątroby (wyj. niealkoholowe stłuszczenie wątroby) • ciąża Interakcja lekowe: • lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna – cytochrom P 450 3A4 • leki hamujące aktywność cytochromu: leki p/grzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz, cyklosporyna, nefazodon, erytromycyna • fibraty + statyny ryzyka miopatii (gemfibrozil > fenofibrat) Działania niepożądane: • ze strony przewodu pokarmowego (wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność) • bóle mięśniowe (10%) – miopatia (zaawansowany wiek, niewydolność nerek, stosowanie wielu leków, ostre schorzenia) • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1%)

15. EZETYMIB Działanie: hamowanie wchłaniania cholesterolu na poziomie enterocytów LDL o 14-25% Dawkowanie: 10 mg/d Przeciwwskazania: • zaburzenia czynności wątroby • ciąża Interakcje lekowe: • zwiększa stężenie cyklosporyny • gemfibrozil/fenofibrat zwiększają stężenie ezetimabu Działanie niepożądane: • biegunka • bóle mięśniowe • ezetimab + statyny – wzrost aktywności enzymów wątrobowych

16. ŻYWICE JONOWYMIENNE Działanie: niewchłanialne polimery, które przerywają recyrkulację jelitowo-wątrobową kwasów żółciowych powoduje zwiększenie konwersje cholesterolu w żółć • Spada zawartość cholesterolu w hepatocytach zwiększenie receptorów dla LDL zwiększa wychwyt LDL z krwi • Wzrasta wątrobowa synteza cholesterolu • Wzrasta stężenie TG wskutek zwiększonego wytwarzania lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) Dawkowanie: Cholestyramina 4-24 g/d Kolestypol 4-30 g/d LDL o 10-25 % Kolesewelam 6-7 x 625 mg/d LDL o 15-18 %

17. Przeciwwskazania: • ciężkie zaparcia • zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego • TG > 300 mg/dl Interakcje lekowe: • digoksyna, warfaryna/acenokumarol, tiazydy, B-blokery, cyklosporyna, tyroksyna • środki farmakologiczne przyjmować 1 h przed żywicami lub 4 h po nich (wyj. kolesewelam) Działania niepożądane: • wzdęcia, zaparcia • mniej po kolesewelamie

18. NIACYNA Działanie: • hamuje uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanek obwodowych • zmniejsza biosyntezę TG w wątrobie oraz wydzielanie VLDL Dawkowanie: • 500-1000 mg/d TG o 10-30% i HDL o 10-40% • 1500-2000 mg/d LDL o10-20% Przeciwwskazania: • poważne choroby wątroby • czynna choroba wrzodowa • dna moczanowa • ciąża • GLIKEMIA Interakcje lekowe: Niacyna + Statyna - miopatia Działanie niepożądane: • napadowe zaczerwienienie skóry (najczęściej) • mała dawki stopniowo zwiększane (lepiej tolerowane) • nudności, męczliwość, osłabienie toksyczne uszkodzenie wątroby (większe dawki)

19. FIBRATY Działanie:TG o 30-50 % • Przy podwyższonych TG HDL o 10-20% • Umiarkowany wpływ na LDL u pacjentów z prawidłowymi TG • Fenofibrat LDL o 20% • Dawkowanie: Gemfibrozil 2x600 mg/d (podczas posiłków) Fenofibrat 145, 130, 200 mg/d Przeciwwskazania: • Choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego • Upośledzenie czynnści nerek (zmniejszenie dawki) • Ciąża (wyj. Gemfibrozil przy b. wysokim stężeniu TG grożącym zapaleniem trzustki po I trymestrze )

20. Interakcje lekowe: • ryzyko miopatii przy stosowaniu ze statynami gemfibrozil > fenofibrat • z warfaryną/acenokumarolem, (monitorowanie INR) Działania niepożądane: • bóle brzucha (gemfibrozil) • kurcze mięśni, bóle mięśniowe • aktywności aminotransferaz (fenofibrat) • wysypka • ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego KWASY TŁUSZCZOWE OMEGA-3 Działanie: TG • Kwas eikozapentaenowy (EPA) • Kwas dokozaheksaenowy (DHA) Spożycie codzienne 1-6 g EPA i DHA Wskazanie: hipertriglicerydemia( TG > 500 mg/dl) • w praktyce stosuje się kwasy omega-3 wraz ze statynami (lub innym lekami hipolipemizującymi w umiarkowanej hiperlipidemii)

21. Działania niepożądane: • odbijanie, wzdęcia, biegunka Zaleta: • kwasy omega-3 + statyny – brak zwiększonego ryzyka miopatii Niskie HDL • najskuteczniej HDL zwiększa Niacyna • FibratyzwiększająHDL u osób z hipertriglicerydemią Ciężka hiperTG • TG > 1000 mg/dl ryzyka zapalenia trzustki • TG : źle kontrolowana cukrzyca, otyłość, niedoczynność tarczycy, niewydolność nerek, zespół nerczycowy, leki (środki zaw. estrogeny, B-blokery, tiazydy, retinoidy), złe nawyki żywieniowe • skojarzone leczenie fibratem, niacyną i kwasem omega-3

22. Leki hipolipemizujące dostępne w Polsce

24. Farmakoterapia hipercholesterolemii Hipercholesterolemia: czynniki genetyczne oraz czynniki środowiskowe, może mieć charakter wtórny: niedoczynność tarczycy, ciąża, zespól Cushinga, leczenie lekami immunosupresyjnymi oraz glikokortykosteroidami. • Stosowanie statyny w dawce zapewniającej osiągnięcie wartości docelowej LDL (maksymalna dawka zalecana lub tolerowana) • W razie nietolerancji statyn - leki wiążące kwasy żółciowe lub kwas nikotynowy • W razie nietolerancji statyn – inhibitor wchłaniania cholesterolu w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe bądź kwasem nikotynowym • Jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL za pomocą statyny można dodać inhibitor wchłaniania cholesterolu, leki wiążące kwasy żółciowe lub kwas nikotynowy

25. Farmakoterapia hipertriglicerydemii Hipertriglicerydemia: predyspozycja genetyczna, otyłość, cukrzyca typu 2, picie alkoholu, choroba nerek, ciąża, niedoczynność tarczycy, choroby autoimmunologiczne, leki (GKS, estrogeny, tamoksyfen, b-blokery, diuretyki tiazydowe, żywice wiążące kwasy żólciowe, cyklosporyna, leki p/psychotyczne II-generacji, fenotiazyny) Leki zmniejszające triglicerydy: • stężenie TG > 200 mg/dl i nie udał się osiągnąć stężenia docelowego poprzez zmianę stylu życia • całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże Zalecenia: • osoby obciążone dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym – fibraty • alternatywa: leczenie kwasem nikotynowym, kwasem nikotynowym i laropiprantem, kwasami tłuszczowymi n-3, statyna i kwasem nikotynowym albo statyną i fibratem • można rozważyć dodanie kwasów tłuszczowych omega-3

26. Leczenie zwiększające stężenie HDL • rozważyć zastosowanie kwasu nikotynowego • rozważyć zastosowanie statyn i fibratów Farmakoterapia dyslipidemii mieszanej • redukcja stężenia LDL statyną , zwiększenie stężenia HDL i zmniejszenie stężenia TG poprzez dodanie kwasu nikotynowego lub fibratu • jeżeli nie udaje się osiągnąć dolcelowego stężenia TG za pomocą statyn lub fibratów można rozważyć zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3

27. Leczenie mieszanej hiperlipidemii Cele terapeutyczne: LDL TG HDL: • Statyna i niacyna normalizuje TG, HDL, LDL, nie-HDL • ryzyko miopatii jest niższe niż w przypadku łączenia statyn i fibratów • na rynku istnieje preparat o przedłużonym uwalnianiu łaczący lowastatyną i niacynę • Statyna i fibrat • Skutaczniejsze w redukcji TG i LDL • Umiarkowanie podnoszą HDL • 20 mg simwastatyny 160 mg fenofibratu TG o 40%, nie-HDL o 35%, LDL o 31%, HDL o 18,6% • Duże obawy budzi możliwość wystąpienia miopatii (ciężka rabdomioliza spowodowana gemfibrozilem)

28. Monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia hipolipemizującego • stężenie lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem stosowania leków 2-krotnie w odstępie 1-12 tygodni (wyjątek OZW) • po rozpoczęciu leczenia stężenie lipidów należy kontrolować co 8 tygodni, podobnie po każdej zmianie leczenia aż do osiągnięcia docelowych wartości • po osiągnięciu docelowych wartości stężenia lipidów raz na 6-12 miesięcy (częściej gdy problemy z przestrzeganiem leczenia przez pacjenta)

29. Kontrola enzymów wątrobowych • U osób stosujących statyny, fibraty i kwas nikotynowy należy oznaczyć aktywność amionotransferazy alaninowej: • przed rozpoczęciem leczenia • 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia i po każdej zmianie dawki leku • Następnie co roku, jeśli ALT < 3 ggn • Postępowanie w przypadku zwiększenia ALT w czasie leczenia: • ALT < 3 x ggn - można kontynuować leczenie i wykonać kontrolne oznaczenie aktywności ALT po upływie 4-6 tygodni • ALT > 3 x ggn - należy odstawić statynę lub zmniejszyć jej dawkę i wykonać kontrolne oznaczenie w ciągu 4-6 tygodni

30. Kontrola enzymów mięśniowych • Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statyną, fibratem lub kwasem nikotyniowym Jeśli przekracza > 5x ggn, nie należy rozpoczynać leczenia • Nie jest konieczne monitorowanie aktywności CK (chyba, że wystąpi ból mięśni) • Należy zachować większą czujność u pacjentów o zwiększonym ryzyku występowania powikłań (podeszły wiek, interakcje lekowe, z chorobami wątroby lub nerek) • Jeśli aktywność CK u pacjenta stosującego leki hipolipemizujące wynosi > 5 x ggn należy lek odstawić , sprawdzić czynność nerek i kontrolować CK co 2 tygodnie (należy pamiętać o innych przyczynach wzrostu CK) • Jeśli aktywność CK wynosi <= 5 x ggn • nie ma objawów ze strony mięśni należy kontynuować leczenie statyną (uprzedzić pacjenta by zgłosił objawy) • Jeśli występują objawy mięśniowe należy obserwować i regularnie kontrolować CK

31. Leczenie skojarzone Statyna i Ezetimib • Ezetymib LDL o dodatkowe 7-20% • Rosuwastatyna 40 mg/d i Ezetimib 10 mg/d LDL o 69,8% • Działania niepożądane(rzadko): bóle mięśni, nudności, aktywności aminotransferaz • Dołączenie ezetymibu w b.małej dawce lepsza tolerancja statyny Statyna i Żywica jonowymienna • Żywice jonowymienne LDL o dodatkowe 10-25% • Kolesewelam 3,8 g/d i atorwastatyna 10 mg/d LDL o 48% • Większe ryzyko działań niepożądanych ze strony p.pok (zwł. Cholestyramina, kolestipol) • Mogą upośledzać wchłanianie statyn (wyj. kolesewelam) • Żywice TG (efekt ten słabszy ze statynami)

32. Nowe terapie – leki w fazie badań Inhibitory mikrosomalnego białka transferowego • białko transferowe uczestniczy w wytwarzaniu lipoprotein w wątrobie • homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia LDL o 50% • działanie niepożądane: odkładanie tłuszczu w wątrobie, aminotransferaz • STŁUSZCZENIE WĄTROBY Inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu • zwiększają ilość cholesterolu transportowanego przez HDL i podnoszą stężenie tych lipoprotein o > 60 % • przerwane badanie torcetrapidem, w grupie leczonej jednocześnie atorwastatyną i torcetrapidem, gdyż odnotowano wyższą śmiertelność niż w grupie leczonej atorwastatyną

33. Inhibitory syntetazy skwalenu • syntetaza skwalenu uczestniczy w powstawaniu cholesterolu • w połączeniu ze statynami mogą wywierać afekt addytywny • mniej toksyczne dla mięśni • jeden inhibitor jest w fazie zaawansowanych badań klinicznych

34. Dziękuje za uwagę