1 / 80

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner. Rekommendationer från workshop jan 2005 Läkemedelsverket i samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika). Definitioner. Jästsvamp = encelliga svamporganismer. Förökning via knoppning.

niveditha
Download Presentation

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Rekommendationer från workshop jan 2005 Läkemedelsverket i samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika).

  2. Definitioner • Jästsvamp = encelliga svamporganismer. • Förökning via knoppning. • Ex. candidaarter, (kryptokocker ”jästliknande”). • Mögelsvamp (trådsvamp) = grenade hyfer • Förökning via sporer. • Ex. aspergillusarter, zygomyceter. • Dimorfa svampar = mögelform i naturen (25 C), patogen jästsvamp i värdorganism (37 C). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  3. Epidemiologi • Ökad incidens invasiva svampinfektioner. • Majoriteten svampisolat utgörs av: • Candida • Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii) • Aspergillus • Vanligaste jästsvamparna i blododling i Skandinavien: • Candida albicans (ca 70%) • Candida glabrata (ca 15 %) • Relativ ökning av candidaarter med naturligt nedsatt känslighet för flukonazol, särskilt C. glabrata. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  4. Epidemiologi (forts.) • Candidainfektioner är endogena. Vanligen ursprung i gastrointestinalkanalen. Kroppsfrämmande material kan koloniseras – risk för kateterinfektion. • Pneumocystis jiroveci ses uteslutande som opportunist-infektion hos immundefekta patienter. • Aspergillus, Zygomycetes och Cryptococcus spp. är exogena patogener. Kan ge svåra infektioner, fr. a. hos immunsupprimerade. • Dimorfa mykoser, t.ex. histoplasmos, coccidioidomykos, blastomykos, förekommer som importsmitta fr. a. från Nord- och Sydamerika samt Sydostasien. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  5. Epidemiologi (forts.) – Viktiga riskfaktorer • Relativ betydelse av kända riskfaktorer varierar • mellan olika svamparter • i olika patientgrupper • Kolonisering med jäst- eller mögelsvamp föregår i de flesta fall en invasiv infektion  additiv riskfaktor Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  6. Epidemiologi – Viktiga riskfaktorer (forts.) RiskfaktorerSvamp Forts. nästa bild. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  7. Epidemiologi – Viktiga riskfaktorer (forts.) RiskfaktorerSvamp Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  8. Mikrobiologisk diagnostik • Identifiering på artnivå är väsentlig, pga. varierande känslighet för olika antimykotika. • Metoder • Odling, i första hand • Direktmikroskopi • Histopatologiska metoder • Antigen/cellväggskomponenter el. metaboliter • Molekylärbiologiska tester (PCR, sekvensering) Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  9. Mikrobiologisk diagnostik (forts.) Testmetoder och svamp de kan påvisa • Antigentest – Aspergillus, Cryptococcus neoformans. • Antikroppstest – Aspergillus. • Kombinerade antikropp-antigentester – Candida. • D/L-arabinitolkvot – Candida. • B-1,3-D-glucan (cellväggskomponent) – Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon, Acremonium m.fl. – skiljer dock ej mellan de olika svamparna. • Molekylärbiologiska metoder – under utvärdering. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  10. Klinik och diagnostik – Candidos Invasiv candidos – definitioner A) Lokala infektioner - Ex. bukhåla, pleura, urinvägar, skelett B) Hematogent disseminerade infektioner - Candidemi - Akut disseminerad candidos (ADC) - Kronisk disseminerad candidos (CDC) Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  11. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) • Candida (fr.a. C. albicans) – naturligt på slemhinnor. • Orofaryngeal och esofageal candidos – vanligen ej invasiv. • Candida kan passera tarmepitel • särskilt vid skadad slemhinna och vid tarmperforation. • GI-kanal oftast ingångsport vid disseminerad candidainfektion hos immundefekta patienter. • Nedre urinvägarna är sällan ingångsport för invasiv candidos. Kolonisering kan dock förekomma, främst i samband med KAD. • Positiv odling vid blåspunktion hos nyfödda anses bero på hematogent spridd infektion – indikerar invasiv candidos. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  12. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Akut disseminerad candidos (ADC) • Vanligenospecifika symtom: • antibiotikarefraktär feber • ev. svår sepsis, ev. med chock • Flera organ kan drabbas, t.ex.: • ögon (endoftalmit/chorioretinit) • hud • njurar • lungor • hjärta (endokardit) • skelett • CNS Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  13. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Akut disseminerad candidos (ADC), forts. • Diagnostik • upprepade blododlingar • ultraljud • CT (computed tomography) • MR (magnetic resonance imaging tomography) • biopsi • ögonundersökning Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  14. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Akut disseminerad candidos (ADC), forts. • Sensitivitet vid blododling är låg, men förbättras m.h.a. särskilda odlingsmedier och/eller större provtagningsvolymer. • Vid organaffektion är ultraljud, CT och MR vanligen negativa i tidigt skede. • Biopsier från hudlesioner eller organbiopsier med specifik histologisk och/eller immunhistologisk detektion kan ev.verifiera diagnosen. • Endoftalmit/chorioretinit – ledtråd hos icke-neutropena patienter. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  15. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Kronisk disseminerad candidos (CDC) • Abscesser i lever och mjälte. Kan även drabba t.ex. njurar, lungor. • Låggradig feber. • Sjukdomskänsla. • Buksmärtor. • Stegring av alkaliska fosfataser i serum. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  16. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Kronisk disseminerad candidos (CDC), forts. • Diagnostik • Ultraljud, CT, MR – för påvisande av abscesser. • Odlingar från blod och biopsier – oftast negativ. • Direktmikroskopi och/eller PAD på vävnadspreparat. • PCR på abscess/biopsimaterial. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  17. Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Kronisk disseminerad candidos (CDC), forts. • Diagnostik, forts. • Antikroppstest – litet värde vid ADC och CDC. • Antigentester, PCR – under utveckling och utvärdering. • Test för D/L-arabinitol i urin – otillräckligt utvärderat. • Kolonisationsodlingar – i vissa riskgrupper (bedöma risk + hitta ev. resistenta stammar). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  18. Klinik och diagnostik – Aspergillos Invasiv aspergillos – definitioner A) Akut invasiv aspergillos - Invasiv pulmonell aspergillos - Sinuit - Tracheobronkit • Disseminerad aspergillos B) Subakut / kronisk aspergillos - Vanligen pulmonell infektion Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  19. Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Akut invasiv aspergillos • Lokalisation: • Lungor, sinus eller tracheobronkialträd. • Dissemination till andra organ. Hjärnabscess, ev. med relativt akuta CNS-symtom, kan förekomma. • Tracheobronkit med ulcerationer och pseudomembranbildning förekommer hos lungtransplanterade. • Tromboser i infekterad vävnad viktig patofysiologisk komponent. • Ospecifik klinik vid lunginfektioner • Antibiotikarefraktär feber, ibland som enda symtom. • Övrigt: hosta, hemoptys, andningskorrelerade bröstsmärtor m.m. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  20. Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Diagnostik • Konventionell lungröntgen – ofta negativ i tidigt skede CT eller HRCT (high resolution computed tomography) bör utföras vid klinisk misstanke. • ”Halo”-tecken – endast tidigt. • ”Air crescent sign” – senare. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  21. Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Diagnostik, forts. • Aspergillus isoleras sällan från blod, urin eller liquor. • Odling: positiv odling från BAL • kan i förening med misstänkta lungförändringar stödja diagnosen. • kan vara uttryck för såväl invasiv infektion som kolonisation  fyndet måste ställas i relation till övrig klinik. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  22. Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Diagnostik, forts. • Histopatologi: Negativ odling vanligt förekommande  riktad biopsi med histopatologi krävs ofta. Möjliggör differentialdiagnostik mot andra mögelsvampar med bl. a. immunhistokemiska metoder. • Antigentest (galactomannan) har visst värde. • PCR-metoder är under utvärdering. • Antikroppar: kan vara av värde vid subakut/kronisk aspergillusinfektion hos icke-neutropena patienter. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  23. Klinik och diagnostik – Infektion med Pneumocystis jiroveci Pneumoni (PCP). • Hiv-patienter med immundefekt • Långsam symtomutveckling med tilltagande torrhosta, låggradig feber, gradvis ökande dyspné. • Andra immundefekta patienter • Mer akut insjuknande med snabbt progredierande symtombild. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  24. Klinik och diagnostik – Infektion med Pneumocystis jiroveci(forts.) • Lungröntgen • ev. negativ i tidigt skede – HR-CT av värde. • Immunofluorescens på BAL eller inducerat sputum • kan konfirmera diagnos, fr.a. hos hiv-patienter. • PCR-diagnostik • Tolkning av positiva resultat vansklig (asymtomatisk kolonisation vanlig). • Negativt PCR-svar på BAL – högt negativt prediktivt värde. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  25. Klinik och diagnostik - Kryptokockos • Ingångsport = lungorna. • Nedsatt infektionsförsvar  lungsymtom. • Spridning vanligt, främst till CNS  subakut meningit med feber, långvarig huvudvärk, tecken till stegrat intrakraniellt tryck, personlighetsförändring. • Även andra organ kan drabbas: skelett, hud, urogenitalorgan m.fl. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  26. Klinik och diagnostik – Kryptokockos (forts.) Diagnostik • Direktmikroskopi. • Odling (likvor, blod). • Antigenpåvisning i likvor. • Mycket känslig och specifik metod. • Kan även användas på serum, men specificiteten är då lägre. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  27. Klinik och diagnostik – Sällan förekommande svampinfektioner • Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium spp.  aspergillosliknande invasiv sjukdom. • Riskfaktorer huvudsakligen desamma som för Aspergillus spp. • Saccharomyces  candidos-liknande infektioner. • Malassezia  kateterrelaterade infektioner hos små barn. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  28. Klinik och diagnostik – Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar) • Kan drabba individer med normalt infektionsförsvar. Efter genomgången infektion kan risk för reaktivering finnas vid försämrat infektionsförsvar. • Smitta via mögelsporer i naturen. Omvandling i lunga  patogen jästsvamp. • Långdragna symtom med hosta, feber och lunginfiltrat  Efterfråga utlandsvistelse! • Vanligast är histoplasmos. • Diagnos ställs med blododling, sputumodling och ev. körtelbiopsi. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  29. Klinik och diagnostik – Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar) (forts.) • Coccidioidomykos • Sputumodling och ev. biopsi rekommenderas. • Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. • Penicilliosis marneffei • Främst hos immunsupprimerade (vanligast hiv-patienter). • Blododlingar, luftvägsprov, lymfkörtelbiopsier ofta positiva. • Serologisk diagnostik finns, men utförs inte i Sverige. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  30. Farmakologisk översikt Tabell 1: Verkningsmekanismer för svampmedel mot invasiva infektioner

  31. Farmakologisk översikt – Triazoler Triazoler: • Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol. • Fungistatisk effekt genom hämning av olika cytokrom P450-isoenzym. Graden av hämning varierar mellan triazolerna. • Cytokrom P450 betydelsefullt för metabolismen av många läkemedel interaktionsrisk! Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  32. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Flukonazol • Förhållandevis smalt antimykotiskt spektrum. • Effekt mot C. albicans, andra candidaarter (ej C. krusei, C. norvegensis, C. inconspicua) och cryptococcusarter. • Nedsatt känslighet/resistens hos vissa non-albicans candidaarter (ex. C. glabrata). • Ingen effekt mot mögelsvampar såsom Aspergillus spp. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  33. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Flukonazol, forts. • Hög biotillgänglighet efter oral tillförsel. Kan även ges intravenöst. • Utsöndras huvudsakligen oförändrat via njurarna. • Halveringstid: ca 30 timmar. • Förlängd halveringstid vid njurinsufficiens  dosminskning vid kreatininclearance < 50 ml/min. • Lång halveringstid  dubbel startdos för att förkorta tiden till ”steady state”. • Tolereras i regel väl, men leverpåverkan kan förekomma. • Ev. kontroll av koncentration i serum vid dialysbehandling. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  34. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Itrakonazol • Bredare antimykotiskt spektrum än flukonazol. • Effekt mot candidaarter och vissa mögelsvampar, inkl. Aspergillus spp. • Ingen effekt mot Zygomycetes. • Nedsatt känslighet hos vissa non-albicans candidaarter (ex. C. glabrata). • Flukonazol-resistenta candidaarter i allmänhet inte känsliga. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  35. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Itrakonazol, forts. • Kapslar: stor inter- och intraindividuell variabilitet i biotillgänglighet. • Oral lösning: förbättrad biotillgänglighet  rekommenderas i första hand. • Intravenös beredning ej godkänd i Sverige. • Halveringstid: 24-36 timmar. • Leverpåverkan kan förekomma. Hjärtsvikt har rapporterats. • Vid behandling av allvarliga infektioner bör serumkonc. kontrolleras, p.g.a. den variabla biotillgängligheten. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  36. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol • Bredare spektrum än tidigare azoler: • Flertalet candidaarter, inkl. flukonazol-resistenta stammar. • Kliniska isolat med nedsatt känslighet har identifierats. • Korsresistens mellan triazolerna förekommer. • Mögelsvamparsåsomaspergillus-, scedosporium- och fusariumarter. • In vitro-aktivitet mot vissa endemiska mykoser. • Ingen effekt mot Zygomycetes. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  37. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol, forts. • Läkemedelsformer: tabletter, oral suspension, infusionslösning. • Vuxna: Laddningsdos första dygnet. • Barn 2 - <12 år: Nyligen godkänd dosering. Ingen laddningsdos första dygnet. • Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min)  ackumulering av vehikeln i infusionslösningen  peroral behandling rekommenderas. • Nedsatt leverfunktion  ev. dosjustering. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  38. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol, forts. • Absorberas snabbt och nästan fullständigt. • God penetration till CNS (djurstudier). • Eliminering via levern. • Terminal halveringstid dosberoende: ca 6 timmar vid 200 mg. • Fyra ggr. högre exponering hos långsamma metaboliserare (CYP2C19, prevalens 3-5%). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  39. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol, forts. • Mer biverkningar än med flukonazol: • Synstörningar - dimsyn, förändrat färgseende, fotofobi • Leverfunktionspåverkan • Hudreaktioner inkl. fototoxicitet. • Yrsel, hallucinationer, psykiska reaktioner och påverkan på blodbilden, kan förekomma. • Koncentrationsbestämning – intressant främst vid interaktionsfrågeställningar och nedsatt leverfunktion. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  40. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Posakonazol Indikationer • Invasiv aspergillos hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot amfotericin B elelr itrakonazol. • Fusarios hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot amfotericin B. • Kromoblastomykos och mycetom hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot itrakonazol. • Coccidioidomykos hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  41. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Posakonazol, forts. • Endast oral suspension (40 mg/ml). • Absorption ökar med föda. • Dosering: 400 mg (10 ml) 2 ggr dagligen, med föda/nutritionstillskott. • Vid lågt eller försvårat födointag 200 mg (5 ml) 4 ggr dagligen. • Metaboliseras via levern. • Nedsatt leverfunktion  försiktighet! • Nedsatt njurfunktion  ingen dosjustering. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  42. Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Posakonazol, forts. • Hämmar CYP3A4 och P-gp  interaktionsrisk! • Begränsad säkerhetsdatabas • GI-biverkningar, huvudvärk, synstörningar (6%). • QTc/QT-förlängning rapporterat. • Leverfunktionspåverkan  patienter m. förhöjda levervärden bör följas noggrant. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  43. Farmakologisk översikt – Echinocandiner Echinocandiner • Caspofungin • Verkningsmekanism: Hämning av cellväggssyntes. • Ingen korsresistens med triazoler pga. skilda verkningsmekanismer. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  44. Farmakologisk översikt– Echinocandiner (forts.) Caspofungin • Fungistatisk effekt mot: • Aspergillus spp • vissa dimorfa mögelsvampar • Fungicid effekt mot: • C. albicans • andra candidaarter inkluderande azol-resistenta isolat • Ingen effekt mot kryptokocker, Fusarium, Scedosporium och Zygomycetes spp. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  45. Farmakologisk översikt– Echinocandiner (forts.) Caspofungin, forts. • Endast intravenös formulering. • Doseras med laddningsdos. • Måttligt nedsatt leverfunktion  reducerad dos. • Eliminering via kemisk degradering. • Terminal halveringstid: ca 45 timmar. • Endast liten del utsöndras oförändrat i urinen. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  46. Farmakologisk översikt– Echinocandiner (forts.) Caspofungin, forts. • Låg risk för interaktion med andra läkemedel. • Interaktion vid kombination med: • Ciklosporin  leverenzymstegringar • Takrolimus  takrolimuskonc. ↓ • Inducerare av transportproteiner t.ex. rifampicin, fentyoin, efavirenz  caspofunginkonc. ↓ (doshöjning bör övervägas). • Säkerhetsprofilen verkar fördelaktig, men klinisk erfarenhet begränsad. • Histaminmedierade symtom kan förekomma, inklusive anafylaxi. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  47. Farmakologisk översikt – Polyener Amfotericin B • Brett antimykotiskt spektrum. • Fungicid effekt mot de flesta patogena jäst- och mögelsvampar av kliniskt intresse: • Candida • Cryptococcus neoformans • Aspergillus (de vanligaste). • Mindre känsliga: vissa non-albicans candidaarter, såsom C. lusitaniae. • Primärt resistenta: Aspergillus terreus, scedosporium- och fusariumarter. • Resistensutveckling under terapi är ytterst sällsynt. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  48. Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Amfotericin B, forts. • God vävnadsdistribution. • Dålig penetration till CNS. • Halveringstiden i plasma: 15 dagar i eliminationsfasen. • Metaboliseras sannolikt inte  vävnadskonc. kvarstår i veckor. • Endast mindre del elimineras via njurarna (2-5%). • Få farmakokinetiska interaktioner. • Koncentrationsbestämning i serum görs ej i klinisk praxis. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  49. Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Amfotericin B, forts. • Biverkningar vanliga. • Infusionsrelaterat: feber, muskel- och ledvärk, illamående, huvudvärk. • Dosrelaterade toxiska effekter på njurarna vanliga: • minskad glomerulär filtration • kreatininstegring • hypokalemi • Extra tillförsel av kalium (ofta höga doser), natrium och magnesium ofta nödvändig. • Njurtox. i regel reversibel, men totaldoser ≥ 5 g medför påtaglig risk för permanenta njurskador. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

  50. Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Amfotericin B, forts. • Behandling inleds vanligen med testdos: 1-5 mg under 20-30 min. Därefter ges, efter eventuell premedicinering, resterande dos upp till 0,5 mg/kg, vanligen under 1-2 timmar. • Fulldos 0,6-1,0 mg/kg bör helst nås inom 1-2 dygn. • Infusionsrelaterade biverkningar reduceras med ökat antal doser och symtomatisk behandling. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

More Related