PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A SÂNULUI

1. PATOLOGIA CHIRURGICALĂ A SÂNULUI

2. NOŢIUNI DE ANATOMIE

3. INFLAMAŢIILE ACUTE ALE SÂNULUI • Mastitele acute – procesul inflamator interesează ţesutul glandular • Mastita acută de lactaţie • Mastita pubertăţii • Mastita nou-născutului • Mastita de menopauză b.Paramastitele – procesul inflamator este localizat la nivelul ţesutului conjunctivo-adipos înconjurător şi de susţinere al glandei • Supramastite (premamare) • Inframastite (retromamare)

4. a.1 Mastita acută de lactaţie Etiopatogenie Stafilococul auriu – cel mai frecvent agent etiologic Factori favorizanţi – microtraumatismele mamelonare provocate de suptul nou-născutului, eroziuni, fisuri mamelonare Infecţia se propagă retrograd, pe calea canaleleor galactofore (galactoforită) constituindu-se un abces la nivelul lobilor glandulari (abces mamar)

5. Simptomatologie Creşterea în volum a sânului Durere accentuată la mişcările braţului şi la palpare Tegumente edemaţiate, calde, eritematoase Scurgere mamelonara purulentă Limfadenită axilară Semne generale

6. Tratament 1.Profilactic – igiena riguroasă a mamelonului şi a cavităţii bucale a nou-nascutului 2.Conservator – în faza de debut - întreruperea alăptării (20% din cazuri este bilaterală) - golirea sânului pentru a evita staza - scăderea secreţiei lactate (cabergolina) - antiinflamator local - antibioticoterapie - suspendarea compresivă a sânului

7. 3.Chirurgical În faza de constituire a abcesului Evacuarea puroiului prin incizii plasate şi adaptate localizării colecţiei

8. a2.Mastita nou-născutului – sânii apar măriţi “ca sticlele de ceas”; se vindecă spontan sau poate evolua către supuraţie a3.Mastita pubertăţii – mai frecventă la băieţi; se vindecă spontan a4. Mastita de menopauză – evoluţie subacută sau cronică; se prezintă ca o tumefacţie dură, aderentă la tegumente, cu adenopatie axilară; se practică sectorectomie sau puncţie/excizie bioptică cu examen anatomopatologic extemporaneu

9. b.Paramastitele B1. Abcesul premamar (supramastita) Proces inflamator localizat la nivelul ţesutului adipos premamar Sunt prezente trenee de limfangită şi adenopatia axilară

10. b2. Abcesul retromamar (inframastita) Localizat în masa adipoasă retromamară. Se prezintă ca un abces “în buton de cămaşă” Clinic – sân tumefiat, dureros, împins înainte, stare generală alterată. În şanţul submamar apare un burelet edematos şi fluctuent

11. b3. Abcesul tuberos al sânului Procesul infecţios se localizează la nivelul glandelor sebacee ale areolei mamare b4. Flegmonul sânului Apare în infecţiile cu germeni virulenţi, la paciente cu deficienţe imunologice.

12. INFLAMAŢIILE CRONICE ALE SÂNULUI • Forme nespecifice Abcesul cronic – urmare a unei mastite acute netratate sau tratată inadecvat. Clinic – tumoare mobilă, dureroasă, din care la puncţie se extrage puroi Tratament – incizie/excizie, drenaj, antibioticoterapie Galactocelul – tumoare lichidiană ce conţine lapte alterat apărută ca urmare a blocării canalului galactofor şi contaminării conţinutului. Tratament - excizie

13. GALACTOCEL

14. B. Forme specifice 1.Tuberculoza sânului – însămânţare pe cale hematogenă Forme – localizată – abces rece - diseminată (noduli multipli) - pseudoneoplazică Tratament specific tuberculozei + sectorectomie

15. 2.Sifilisul mamar Forme Şancrul mamar – fisură la nivelul mamelonului cu tendinţă la distrucţia acestuia, nedureros, adenopatie axilară Sifilidele – mici infiltraţii roz la nivelul tegumentelor şi areolei Gomele – în sifilisul terţiar; noduli duri, ulceraţi. 3.Actinomicoza mamară Sursa de contaminare este cel mai frecvent pulmonară Noduli multipli care au tendinţa de a conflua formând o masă tumorală mobilă pe planurile profunde, dar aderentă la piele; prezintă o secreţie gălbuie. Tratament – sectorectomie

16. LEZIUNILE DISPLAZICE ALE SÂNULUI • Mastoza fibrochistică (boala Reclus) Leziune distrofică a sânului favorizată de factori hormonali (hiperestrogenism), care apare cel mai frecvent în decada a 4-a de vârstă. Anatomie patologică - chisturi multiple, cu un conţinut brun-gălbui, inegale ce pot conflua - scleroză difuză ce înconjoară chisturile

17. Simptomatologie - Mastodinie – durere ciclică, care apare după ovulaţie şi cedează la menstruaţie - Posibilă secreţie mamelonară - Palpator se percep noduli diseminaţi, bine delimitaţi, de consistenţa fermă, de mărime variabilă dând senzaţia palpatorie de “ciorchine de strugure” - Adenopatia axilară nu este prezentă constant şi are caracter de benignitate

18. Tratament Medicamentos – sub 35 de ani, în fazele incipiente, forme circumscrise - hormonoterapie - progesteron - antiinflamatoare - vitamine A,E,C - blocanţi de estrogen-receptor (tamoxifen, raloxifen) Chirurgical - forme care nu răspund la tratament 6 luni/creştere rapidă în volum - sectorectomie/mastectomie subcutanată cu examen extemporaneu al piesei

19. 2. Chistul solitar al sânului Apare la femeile în preclimax Simptomatologie - tumoră mobilă bine delimitată, neaderentă la planuri, cu creştere rapidă, fără adenopatie satelită Tratament - sectorectomia, dacă după evacuare prin puncţie chistul se reface

20. TUMORILE BENIGNE ALE SÂNULUI Clasificare după originea tisulară: • 􀁹 conjunctive: lipoame, fibroame • 􀁹 epitelio-conjunctive: adenolipoame, adenofibroame • 􀁹 epiteliale: adenoame, papiloame intracanaliculare • 􀁹 heterotopice: condroame, osteoame • 􀁹 vasculare: angioame, angiosarcoame

21. Forme anatomoclinice: 1) Adenofibromul mamar-cea mai frecventă tumoră benignă a sânului. 􀁹 Morfopatologie - structură epitelioconjunctivă: tumorete de dimensiuni diferite, dure şi încapsulate, alb roşietice pe secţiune, cu mici cavităţi chistice. Microscopic - membrana bazală eintegră, cu proliferare epitelială acino-ductală şi proliferare fibroasă pericanaliculară, cu saufără evolutie intracanaliculară. 􀁹 Clinic: apare între 20-30 ani, localizat în periferie, poate fi întâlnit şi la bărbaţi. 􀁹 Imagistic: opacitate sau imagine hipoecogenă circumscrisă de capsulă ecogenă, cu ax lung paralel cu pielea, vascularizaţie normală, relativ compresibilă. Evoluează lent. Transformarea malignă (sarcomatizare) e excepţională. 2) Tumoră Phyllodes e un fibroadenom ce evoluează intracanalicular, cu arhitectură de „frunză de ferigă” şi creştere rapidă, poate degenera în sarcom (10%). 􀁹 Etiopatogenie: mai frecvent la adolescente şi în premenopauză. 􀁹 Clinic: tumori cu evoluţie rapidă, de consistenţă fermă neomogenă, fără adenopatii, fără semne cutanate. 􀁹 Imagistic: opacitate sau formaţiune hipoecogen neomogenă cu „model de ferigă” 3) Adenomul mamar pur: proliferare epitelială (e rar). E întâlnit în forma acinoasă sau tubulară. 4) Tumorile heterotopice (f. rare) se dezvoltă prin metaplazie (a ţesuturilor locale) sau din incluziuni embrionare (teratoame). Pot suferi transformare malignă. 5) Angioamelesunt tumori moi, confluente, imprecis delimitate, cu evolutie lentă. Tratamentul este chirurgical, cu examenul histopatologic al piesei anatomice.

22. STĂRILE PRECANCEROASE Definesc un grup de afecţiuni care se corelează cu un risc crescut de degenerare malignă. Clasificarea Dupont – Page a riscului relativ(Rr) 1. Leziuni neproliferative (Rr mic 1,2 – 1,5 ) – displaziile chistice 2.Leziuni neproliferative fără atipii(Rr moderat 1,5 – 2,5) adenozele mamare 3. Leziuni proliferative atipice (Rr mediu 2,5 – 5,5) hiperplaziile ductale sau lobulare atipice, mastita cu plasmocite 4. Carcinoamele in situ ductale sau lobulare, boala Paget (Rr 5,5 – 10 )

23. Mastita cu plasmocite Clinic – apare la paciente între 20 şi 30 de ani; are debut de tip inflamator: inflamaţie localizată sau care cuprinde întreaga glandă în urma căreia rămâne o tumefacţie neregulată, dureroasă ce poate retracta mamelonul sau infiltra tegumentele; se însoţeşte de o secreţie mamelonară sero-purulentă Anatomie patologică : macroscopic tumoare galben-brună; microscopic – infiltrat interstiţial limfoplasmocitar şi epitelii atipice Tratament – mastectomia totală simplă

24. Boala Paget Este o dermatoză care precede cancerul mamar şi prezintă leziuni microscopice specifice. Anatomia patologică : descrie 2 grupe de leziuni : 1) cutanate, eczematiforme (cruste, congestie şi prurit) pe mamelon şi areolă, evoluând spre ulceratie. Micro: pe biopsie cutanată se observă în epidermul eczematizat celule Paget (mari, cu citoplasma clară, vacuolară, cu nuclei voluminosi, multipli nucleoli şi mitoze). 2) tumora, localizată frecvent central: cancer epitelial cu punct de plecare canalele galactofore, Microscopic: numeroase mitoze atipice, monstruozităţi nucleare, prezintăcelule Paget. Patogenie (ipoteze): a) discheratoza, frecvent precanceroasă, determină transformarea celulelor Malpighi în celule Paget, se pierd legăturile intercelulare (desmoliza), determinând diseminarea neoplazică. b) boala debutează ca o tumoră a epiteliilor glandulare, leziunile cutanate fiind secundare. Clinic: 􀁹 apare la femei între 40-60 ani, afecţiunea fiind frecvent unilaterală. 􀁹 debutează ca o eczemă cutanată, cu vegetaţii cornificate, evoluând spre ulceraţie policiclică, pruriginoasă, NEdureroasă, cu evoluţie lentă (în ani). 􀁹 cicatrizarea poate determina retracţia mamelonului şi, în timp, se remarcă apariţia formaţiunii tumorale. 􀁹 adenopatiile axilare pot fi prezente. Diagnosticul se stabileşte pe elementele clinice şi pe biopsia de piele şi tumoră. Diagnosticul diferential se face cu: 􀁹 leziuni luetice (goma ulcerată) 􀁹 leziuni de lupus eritematos 􀁹 TBC 􀁹 psoriazis Tratamentul e chirurgical: - în etapa în care nu există adenopaţii axilare: mamectomie totală cu iradierea regiunii pectorale, - dacă există adenopatii, se face mamectomie radicală şi radioterapie

25. Neoplaziile intraepiteliale Proliferările atipice ce nu depăşesc membrana bazală sunt actualmente clasificate ca neoplazii Intraepiteliale ductale (DIN) sau lobulare (LIN). Ele includ hiperplaziile atipice ductale (ADH) saulobulare (ALH), asimilate unor carcinoame in situ pe cale de constituire, precum şi carcinoamele insitu, ductale (DCIS) sau lobulare (LCIS). Diagnosticul, deşi uneori aceste leziuni pot fi simptomatice prin patologia asociată, este exclusivparaclinic. Mamografia poate constata microcalcificări diseminate,nesistematizate, Ecografia ductală observăproliferări epiteliale (dar nu le poate preciza tipul), RMN poate observa angiogeneza tumorală la 50%dintre carcinoamele in situ. Un contingent semnificativ îşi datoresc diagnosticul unor biopsii „accidentale”, care explorează alteleziuni displazice vizibile imagistic Microscopic se prezintă ca proliferări ce obliterează ductul sau ocupă lobulul, cu celule ce prezintă anizocitoză, nuclei hipercromi inegali, cu nucleoli evidenţi, prezentândrelativ frecvente mitoze şi atipii de grade variate. Histoarhitectonica este modificată în proporţii variable şi cu extindere diferită (hiperplaziile atipice nu depăşesc o unitate terminală ducto-lobulară) Evoluţia se face spre dezvoltarea neoplasmului invaziv, cu risc relativ de malignizare conform încadrării în clasificarea Dupont şi Page, cuprins între 5 şi 10 x N. Tratamentul este exclusiv chirurgical, exereza cu verificare marginilor de rezecţie. Disecţia axilară nu este necesară, dar urmărirea trebuie să se facă la intervale scurte

26. TUMORILE MALIGNE ALE SÂNULUI Căile limfatice A.Principale - axilară -mamară internă B.Accesorii - transpectorală - retropectorală - axilară contralaterală(presternală) - retrosternală ( drenează în gg mediastinali şi diafragmatici) - accesorie Gerota – limfatice ce ajung în gg cardiei şi ai lig. falciform

28. A. SARCOMUL MAMAR Tumora cu incidenţă scăzută; apare în jurul vârstei de 40 de ani;dezvoltată din stroma glandulară Clinic – tumoare ce deformează sânul, care apare boselat, cu tegumente subţiate şi congestie venoasă; pot fi prezente eroziuni tegumentare, retracţie mamelonară Diseminează pe cale hematogenă (lipseşte adenopatia axilară!) Tratament – mastectomie totală

29. B. CANCERUL MAMAR Prezintă incidenţă crescută între 40 şi 70 de ani (preclimax şi postclimax). La femei este prima cauză de deces prin cancer, urmat de cel gastric şi de col. Factori favorizanţi : - leziuni displazice - stări precanceroase - tulburări hormonale - factori genetici - factori metabolici - factori alimentari

30. Anatomie patologica : Macroscopic se poate prezenta în: 1) forma nodulară: nodul dur, prost delimitat, alb-gălbui. 2) forma schirogenă: placard nodular cu o mare retracţie fibroasă adiacentă. 3) forma encefaloidă: de consistenţă moale şi friabilă, ca a ţesutului cerebral. 4) forma coloidă: tumoră moale dar cu cavităţi cu lichid gelatinos. Microscopic : - epitelioame glandulare cu celule cilindrice sau cubice - epitelioame papilare ce corespund vegetaţiilor intracanaliculare - forme alveolare reprezentate de celule poligonale aşezate în grămezi - forme medulare cu proliferări celulare în cordoane Toate aceste forme prezintă celule cu anizocitoză, nuclei tahicromatici şi mitoze atipice, careinvadează structurile mamare normale şi le dezorganizează, fiind aprovizionate de o reţea vascularăbogată, dar dezordonată, cu densitate mărită a celulelor endoteliale (neoangiogeneză tumorală).

31. Forme anatomoclinice : Mastita acută carcinomatoasă Este o formă extrem de gravă, cu evoluţie rapidă care evoluează sub masca unui proces inflamator acut. În funcţie de circumstanţele de apariţie, întâlnim: Mastita carcinomatoasă de lactaţie – apare în cursul alăptării cu simptomatologia unei mastite acute de lactaţie ( tumefacţia sânului, roşeaţa locală, temperatură locală crescută) Mastita acută/subacută înafara lactaţiei – apare la tinere; se insoţeste de adenopatie axilară şi metastazează precoce Cancerul mamar în sarcină se intercondiţionează negativ, evoluţia cancerului accelerându-se cuprecocitatea vârstei la care se pproduce apariţia. Cancerul chistic este o tumoră elastică cu conţinut brun. Pe secţiune apar vegetaţii intrachistice. Cancerul encefaloid este o tumoră moale, cu aspect de fluctuenţă, e frecvent la tinere, poate determina ulceraţii. Cancerul schiros reprezintă o atmosferă de proliferare conjunctiva, având mai multe forme : 􀁹 schir atrofic, la femeile în vârsta, evoluează lent, în 10-15 ani, cu retractiamamelonara, a întregului sân şi a peretelui toracic 􀁹 schir pustulos: noduli multipli subcutanati, descrişi ca noduli de permeaţie(diseminare intraglandulară) duri, nedureroşi. Ulcerează şi se infectează, dând un aspectsupurativ. Invazia se face pe cale limfatică. 􀁹 schir în chiurasă prezintă o platoşă conjunctivă ce realizează invazia peretelui toracic,evoluând mai rapid ca celelalte forme. Cancerul mamar la vârste avansate poate evolua lent şi predominent local. Cancerul de sân la barbat (1-2% din cancerele mamare) diferă de cel al femeii prin evoluţie şi metastazare mult mai rapide datorită dezvoltării într-un volum mamar redus.

32. Diagnosticul clinic Anamneza – se vor căuta factori de risc, data apariţiei primului simptom, data diagnosticării, data începerii tratamentului Examenul clinic Inspecţie – modificări de formă şi volum, simetrie - aspectul tegumentelor: ulceraţii, “coajă de portocală”, congestie venoasă, retracţii mamelonare, aderenţa spontană la tumoare Palpare – aderenţa la tegumente provocată, manevra Tillaux, dimensiunile tumorii, localizare, consistenţa, delimitare, adenopatii axilare şi supraclaviculare, scurgere mamelonară Se va examina cu aceeasi atenţie şi sânul contralateral! Pledează pentru malignitate : duritatea tumorii, conturul difuz, neregulat, fixitatea în parenchim, aderenţa la tegumente, retracţia mamelonară, adenopatia satelită cu noduli duri,mari >0.5 cm, nedureroşi uneori confluenţi

35. Diagnosticul paraclinic Mamografia Semne de malignitate – aspect neomogen, neregulat, spiculiform, haloul peritumoral, îngroşarea tegumentelor supraiacente/retracţia microcalcificările,

36. Ecografia Tumora neregulată, hipoecogenă, neomogenă, atenuare posterioară, halou ecogen IRM Evidenţiază angiogeneza tumorală, dar are o specificitate redusă

37. Biopsia Stabileşte cu certitudine diagnosticul - Puncţie aspirativă sensibilitate 90% - Biopsie excizională 98% sensibilitate Markerii tumorali Au valoare prognostică numai dacă sunt iniţial crescuţi! CA-15.3; ACE; alfa-fetoproteina

38. Stadializare Utilizează sistemul T N M care evaluează independent tumora, ganglionii şimetastazele. T 0 - tumora primară nu poate fi identificată T 1 - tumora mai mică de 2 cm T 2 - tumora între 2 şi 5 cm T 3 - tumoră mai mare de 5 cm T 4 - tumoră fixată la tegumente sau peretele toracic N 0 - ganglionii axilari fără metastaze N 1 - ganglionii axilari cu metastaze dar mobili N 2 - ganglionii axilari cu metastaze, confluenţi, fixaţi N 3 - ganglionii supraclaviculari cu metastaze, sau edemul Braţului M 0 - fără metastaze la distanţă M 1 - cu metastaze la distanţă

39. Stadializarea cancerului (diagnostic stadial): • Stadiul 0 : Tis N0 M0 • Stadiul I : T1 sau T2 cu N0 sau N1a şi M0 • Stadiul II : T1 sau T2 cu N1b şi M0 • Stadiul III : oricare T, N2 sau N3 şi M0 • Stadiul IV : oricare T, oricare N cu M1

40. Evoluţie Extensie locală – invadează ţesuturile învecinate, peretele toracic, tegumentele Extensie regională pe cale limfatică – gg axilari, supraclaviculari, mamari interni Metastazare – plămân, creier, oase, ficat

41. TRATAMENTUL CANCERULUI DE SÂN Este complex, stadial şi multimodal, cu mijloace aplicate simultan sau secvenţial - Chirurgical – de exereză (radicală, conservatoare, oncoplastică) - reconstructiv - Chimioterapie - Radioterapie - Hormonoterapie - Imunoterapie

42. Chirurgia radicală – mastectomiile radicale Extirpă ţesutul tumoral împreună cu limfoganglionii axilari Operaţia Hallsted – extirpă sânul în bloc cu muşchii pectorali, fasciile pectorală şi interpectorală, gg axilari Operaţia Patey – extirpă pectoralul mic Operaţia Madden – conservă ambii pectorali Operatia Trestioreanu – extirpă micul pectoral şi abordează axila printr-o breşă în marele pectoral Operatia Chiricuţă – “himerizarea pectoralilor”

43. Chirurgia conservatoare SECTORECTOMIILE ŞI CVADRANTECTOMIILE Conservă o parte din tesutul glandular; se adreseaza stadiilor incipiente, cu localizari unice Sunt completate de limadenectomii axilare sau biopsierea gg santinelă

44. Chirurgia oncoplasitcă Asociază exerezelor largi procedee de reconstrucţie – lambouri, autoplastii prin repoziţionarea ţesuturilor mamare Chirurgia paleativă În stadii avansate, pentru reducerea ţesutului tumoral sau evitarea complicaţiilor locale – sângerare, ulcerare, infecţie Chirurgia reconstructivă Aplicabila după chimio- sau radioterapie Reconstrucţia se face cu – ţesut autolog sau implanturi

45. Chimioterapia Indicaţiile sale în terapia cancerului mamar sunt: - prevenirea diseminărilor neoplazice perioperatorii - conversia stadială a tumorii în vederea terapiei radicale - paleative: frânarea evoluţiei formelor depăşite. Poate fi aplicată preoperator (neoadjuvantă) sau postoperator (adjuvantă), pe cale orală, iv,intraarterială, locală (pleură, peritoneu), ca monoterapie sau polichimioterapie (AC sau CMF, în 4-6 cure de 3-5 zile, timp de 3-6 luni. Medicaţia uzuală constă în: 􀂾 antimetaboliţi: 5-fluorouracil (F), capecitabina, gemcitabina 􀂾 ciclofosfamidă (C),thio-TEPA, azotiperită 􀂾 metotrexat (M), melphalan, doxorubicină (A), farmorubicină, bleomicină, 􀂾 vincristyn 􀂾 taxani: paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere)

46. Radioterapia Indicaţiile sunt curative (cazurile operate conservator, std II, III) sau paleative (std. IV). Realizează iradierea întregulului sân şi axilei (± regiunii supraclaviculare) prin aplicarea de energie externă (40-60 Gy sau 4-6000 R) pe tumoră şi 30 Gy / 3000 R pe axilă, pre’ sau postoperator (neoadjuvantă, respectiv adjuvantă), ca: 􀂾 roentgenterapie (azi rareori folosită) 􀂾 telecobaltoterapie 􀂾 terapie cu energii înalte (accelerator liniar) 􀂾 iradierea parţială (curieterapie interstiţială, MamoSite) Ţintirea se poate face ca terapie: - geometrică (carteziană) planificată după datele antropometrice - conformaţional-tridimensională planificată după tomografie computerizată - conformaţională cu intensitate modulată Este posibilă şi iradierea conformaţională sectorială. Iradierea internă (brahiterapia) reprezintă o alternativă în terapia stadiilor incipiente (ca şi cea externă sectorială): 􀂾 brahiterapie interstiţială prin implantare de ace periodic conectate la sursă 􀂾 brahiterapie intracavitară prin inserţia la sfârşitul sectorectomiei, în cavitatea restantă a unui balon conectabil la sursă.

47. Hormonoterapia Presupune întreruperea completă a acţiunii tisulare a estrogenilor (doar dacă tumora exprimă estrogenreceptoripeste 60%!), care se realizează prin: 􀂾 blocanţi de EstrogenReceptori (ER): tamoxifen (Nolvadex, Tamoneprim), raloxifen (Evista) 􀂾 inhibitori de aromatază (enzimă tisulară ce converteşte precursori în estrogeni): anastrozol, letrozol, examestan 􀂾 analogi de LH-RH 􀂾 castrare (ovariectomie bilaterală convenţională sau laparoscopică sau pe cale radiologică prin iradiere ovariană cu reperaj ecografic) 􀂾 ± suprarenalectomie bilaterală (convenţională sau laparoscopică, impune substituţie cortizonică pe viaţă!!) 􀂾 ± hipofizectomie (chirurgicală sau prin implantare de ace de Ytriu transsfenoidal) Se aplică în cazul tumorilor ER pozitive, la paciente până la menopauză şi 5 ani după aceasta. Imunoterapia Nespecifică: - vaccinoterapie (BCG; Polidin, corynnebacterium, Cantastim) - imunostimulante (Isorelle, Isoprinosine) - interferoni - citokine (interleukine 2,6, 10) Specifică – Anticorpi monoclonali (pt anumite tipuri de cancer agresiv, metastatic): - antireceptor HER2 – trastuzumab (Herceptin) - antifactor angiogenetic VEGF – bevacizumab (Avastin) - antifactor EGF şi antireceptor HER1 – lapatinib (Tyrverb