Cas clinique - groupe 5 Dr A. Hot

1. Cas clinique - groupe 5 Dr A. Hot Solène Poutrel - Charlotte Girard Anissa Bouaziz - Perrine Parize

2. Cas clinique Femme de 65 ans Hospitalisée pour arthro-myalgies ATCD : Dyslipidémie Appendicectomie Kystectomie ovarienne droite Amygdalectomie G2P3 Traitement : Lexomil, Vasten, Spasmine, Intercyton, Orocal D3, Inexium, Uteplex

3. Cas clinique Depuis 1 an: Arthro-myalgies avec douleurs inflammatoires des poignets, des pouces des chevilles et des métatarsiens Dyspnée d’effort stade II Examen clinique - Surpoids - Abolition des ROT achilléens EMG - Neuropathie des MI - Atteinte myélinique aux MS - Signes neurogènes au niveau des pédieux et du 1er interosseux droit

4. Réhospitalisation Pour baisse d’acuité visuelle Examen clinique inchangé Yeux calmes Examens biologiques - Pas de syndrome inflammatoire - EPS et IEP: hyper a2 globulinémie, pic monoclonal Ig G lambda à 1,8 g/L - Ferritine élevée à 436 µmol/L - Cryoglobuline positive de type polyclonale - Bilan immunologique négatif (AcAN, anti-DNA, anti-ENA, ANCA, Latex Waaler-Rose, anti-citrulline, CIC)

5. Examens paracliniques FO: nombreuses hémorragies rétiniennes Angiographie: lésions vasculaires rétiniennes IRM cérébrale: petite plage en hypersignal dans le centre semi-ovale droit et en regard de l’insula droite Pas de réhaussement par le gadolinium PL: hyperprotéinorachie 0,78 g/L, cytologie normale Echographie cardiaque : cardiopathie restrictive

6. Examens paracliniques TDM TAP: 3 nodules hypodenses intraspléniques infracentimétriques Examen ORL: sécrétions blanchâtres dans le méat moyen BGSA: aspect de sialadénite non spécifique, pas de signe en faveur d’un Gougerot-Sjögren, de sarcoïdose, rouge Congo négatif EMG: neuropathie axonale avec ralentissement des vitesses de conduction et désynchronisation Perte d’amplitude de 30% par rapport à l’examen précédent sur les territoires moteurs aux MI

7. Démarche diagnostique Patiente de 65 ans Examen clinique pauvre Neuropathie démyélinisante et axonale évolutive Anomalies vasculaires rétiniennes Cardiopathie restrictive Possible sinusite Petits nodules intraspéliques aspécifiques Pic Ig G lambda à 1,8 g/L Hyperferritinémie modérée Cryoglobulinémie polyclonale Hyperprotéinorachie

8. Hypothèses diagnostiques Abolition des ROT achilléens Neuropathie démyélinisante hyperprotéinorachie Pic monoclonal Ig G Lambda Polyradiculonévrite chronique Échec du traitement par Ig IV

9. Hypothèses diagnostiques Atteinte vasculaire rétinienne Neuropathie périphérique Cryoglobulinémie Sinusite ? Vascularite : Vascularite cryoglobulinémique (Pas d’atteinte rénale et cutanée, Sérologie VHC -) Vascularite nécrosante dans le cadre d’une PAN, PR, Wegener (bilan inflammatoire et immunitaire -, forme classique mononévrites multiples axonales) Biopsie neuro-musculaire -, échec d’un traitement par cyclophosphamide

10. Hypothèses diagnostiques Neuropathie périphérique évolutive Nodules spléniques Neuropathie para néoplasique associée à un lymphome BOM, Pet scanner ?

11. Hypothèses diagnostiques Pic monoclonal Ig G lambda Cardiopathie restrictive Neuropathie axonale Amylose AL Biopsie rectale, BGSA et biopsie de graisse sous cutanée négatives en rouge Congo

12. Hypothèses diagnostiques ???? Et la patiente continue de se dégrader… ATCD familial chez 2 de ses cousins germains : probable amylose portugaise

13. Et si c’était… une AMYLOSE PORTUGAISE ?

14. Pourquoi oui? antécédents familiaux atteinte neurologique d’installation tardive: Polyneuropathie axonale diffuse atteinte cardiaque: cardiopathie restrictive pas d’atteinte rénale hyperferritinémie pas de syndrome inflammatoire atteinte ophtalmologique inefficacité du cyclophosphamide et des IG IV

15. Pourquoi non? pic monoclonal négativité de la coloration Rouge Congo sur les multiples biopsies: glandes salivaires accessoires, rectale, sous-cutanée, nerf

16. Comment la confirmer? Recherche génétique : recherche de mutations du gène de la transthyrétine (Val30Met +++) Marquages immunohistochimiques sur les biopsies déjà réalisées ou d’autres biopsies: BOM, endomyocardique?

17. Amyloses à Transthyrétine

18. Généralités Amylose: Maladies Orphelines Maladie de Surcharge Classification : précurseur amyloïde Deux formes d’amyloses à Transthyrétine Amylose à Transthyrétine. Amylose sénile

19. Amylose à Transthyrétine Principaux foyers: Portugal- Japon- Suède Amyloses héréditaires Age moyen TTR symptomatique 35,3 ans Transthyrétine = Préalbumine Synthèse hépatique Plus de 100 mutations rapportées Autosomique dominante. Sex Ratio 1

20. Physiopathologie

21. Caractérisations cliniques Maladie systémique Nerfs – Cœur – Rein – Œil Atteintes simultanées ou consécutives Cibles cliniques fonction de la mutation

22. Particularité de l’atteinte oculaire Anomalies des vaisseaux conjonctivaux Kératoconjonctivite sèche Anomalies pupillaires Atteinte vitréenne Glaucome Angiopathie rétinienne

23. Atteinte vitréenne Dépôts amyloïdes vitréens Infiltration progressive Vitrectomie

25. Particularité de la neuropathie Le plus souvent lié à la mutation Val30Met Neuropathie Amyloïde Familiale Polyneuropathie axonale familiale Isolée Association à 1 syndrome du canal carpien Neuropathie dysautonome Atteinte des Nerfs craniens Diagnostic Clinique - Electromyographique

26. Autres atteintes Cardiaque Cardiomyopathie Restrictive Diastolique Rénale 10 à 20% des cas Néphropathie tubulo-interstitielle

27. Diagnostic Diagnostic Histologique sur biopsie d’organe Dépôts protéiques Rouge Congo positifs Biréfringence Vert Pomme en lumière polarisée Diagnostic Immunohistochimique Anticorps anti-composant P Anticorps anti-TTR Biologie moléculaire et/ou étude protéique

28. Bilan d’extension Scintigraphie au composant P Marquage par l’Iode 123

29. Prise en charge et traitement Transplantation hépatique Suppression de la synthèse de TTR mutée Au profit d’une TTR non mutée Association possible à Transplantation cardiaque ou rénale fonction de la clinique Thérapie génique, étude en cours: Analogues du composant P: développement Inhibition formation dépôts amyloïdes Stabilisateurs de la structure tétramérique de la TTR

30. Conclusion Amylose à TTR Y penser devant atteinte systémique de type amyloïde Importance de l’interrogatoire familiale Penser à la recherche génétique

31. Erreurs de diagnostic amylose AL/ amylose génétique Lachmann et al., NEJM, 2002 Recherche d’amyloses génétiques chez les patients recensés par le centre national de l’amylose au Royaume Uni 350 patients entre 1997 et 2000 Biopsie confirmant le diagnostic d’amylose et diagnostic clinico-biologique d’amylose AL Presque 10% de ces patients avaient une mutation des gènes codant pour la transthyrétine, l’apolipoprotéine A-I, le lysozyme ou le fibrinogène A-a

32. Erreurs de diagnostic amylose AL/ amylose génétique Diagnostic de l’amylose AL parfois difficile : - Pic monoclonal inconstant - Symptomatologie clinique hétérogène Importance de l’identification de la protéine fibrillaire amyloide par immunohistochimie Importance de la détection des amyloses génétiques : - Pronostic - Traitement approprié - Conseil génétique