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Ipertensione e aterosclerosi

Ipertensione e aterosclerosi. CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES. Realizzato con il contributo educazionale di. Il continuum cardiovascolare. Infarto del Miocardio. Morte improvvisa. Rimodellamento ventricolare. Trombosi coronarica. Angina pectoris. Attivazione neuro-ormonale.

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Ipertensione e aterosclerosi

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Presentation Transcript

  1. Ipertensione e aterosclerosi CALL TO ACTION: ACTORS CASE STUDIES Realizzato con il contributo educazionale di

  2. Il continuum cardiovascolare Infarto del Miocardio Morte improvvisa Rimodellamento ventricolare Trombosi coronarica Angina pectoris Attivazione neuro-ormonale Ischemia del miocardio Disfunzione ventricolo sinistro Aterosclerosi Insufficienza cardiaca Ipertensione Ipercolesterolemia Fattori di rischio Diabete Morte Fumo, altri

  3. Patogenesi dell’aterosclerosidalla disfunzione endoteliale alla malattia clinica Disfunzione endoteliale Sviluppo della placca PGI EDHF NO • Vasodilatazione indotta da stimoli • (p.e., dovuta a shear stress) Cardiopatia ischemica acuta Rimodellamento / proliferazione Manifestazioni cliniche Ischemia / angina pectoris

  4. Patologie dell’endotelio • Disfunzione endoteliale ridotta biodisponibilità del NO (reattività vascolare) • Attivazione endoteliale acquisizione di attività flogistiche (dosaggio plasmatico delle molecole di adesione, ILs, PCR) • Danno endoteliale distruzione delle celleule endoteliali (dosaggio plasmatico di vWF, EPCs)

  5. Forte relazione tra i fattori di rischio CV, stress ossidativo e disfunzione endoteliale Disfunzione endoteliale Presenza di stress ossidativo Fattori di rischiocardiovascolari Storia familiare di patologie CV Età Menopausa Ipertensione Iperlipidemia Diabete Mellito Fumo Iperomocisteinemia Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì Sì

  6. Fattori di rischio correlati alla vasodilatazione indotta da flusso nella popolazione di The Framingham Heart Study 2883 soggetti (1526 donne, 1357 uomini) Benjamin EJ et al. Circulation 2004

  7. NO Vasodilatazione  aggregazione piastrinica  migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce  adesione dei monociti  espressione delle molecole di adesione  ET1 EDCFs ET-1; A-II; TXA2; PGH2; ·O2- Vasoconstriction  aggregazione piastrinica  migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce  adesione dei monociti  espressione delle molecole di adesione Effetti vascolari dell’ossido nitrico e degli EDCFs

  8. Il ruolo di NO endogeno nella progressione dell’aterosclerosi nei topi deficienti per apo E Effetto del trattamento con L-NAME L-arginine sullo sviluppo delle lesioni ateroslcerotiche. Immagini delle superfici del lume dell’aorta toracica con delle placche provenienti da animali rappresentativi del gruppo di controllo (A), dal gruppo trattato con L-NAME (B), e dal gruppo trattato con L-arginina (C). Le placche aterosclerotiche sono visibili senza colorazione e sono indicate con delle frecce sulle immagini. Kauser K et al, Am J Physiol 2000

  9. Associazione tra disfunzione endoteliale e aterosclerosi Arterie coronariche Arterie carotidee Zeiher AM et al. Circulation 1994 Ghiadoni L et al. Hypertension 1998

  10. Funzione endoteliale - Eventi cardiaci Analisi multivariata dell’hazard ratio in studi attuali che riportano un’associazione tra funzione endoteliale coronarica e periferica e l’incidenza di eventi cardiovascolari Coronarica Periferica Overall Effetto standardizzato Lerman A & Zeiher A et al. Circulation 2005

  11. L’aterosclerosi è una patologia infiammatoria L-Selectine, Integrine Monocita VCAM-1, ICAM-1 E-Selectine, P-Selectine LDL MCP-1 Intima OxLDL M-CSF Ativazione e Divisione dei Macrofagi Altri stimoli infiammatori Media Migrazione delle Cellule Muscolari Lisce Libby et al. Circulation 2002

  12. Accumulo di cellule infiammatorie nelle arterie di ratti ipertesi (Clip su arteria renale da 1 mese) Macrophagi (ED1+) Linfociti (CD4+) Linfociti (CD8+) Nicoletti et al, Cardiovasc Res. 1996

  13. Relazione graduale tra PAS e indicatori di infiammazione: Physicians’ Health Study (N=508) IL-6 sICAM-1 P < 0.001 P < 0.01 IL-6 (pg/mL) sICAM-1 (ng/mL) <120 120-129 130-139 140+ <120 120-129 130-139 140+ mmHg mmHg Chae et al, Hypertension. 2001

  14. L’hs-CRP è un fattore di rischio per eventi cardiovascolari nel futuro Probabilità di sopravvivenza senza eventi cardiaci Anni di follow up Ridker PM. Circulation 2003

  15. Effetto additivo della pressione arteriosa e proteina C reattiva sugli eventi cardiovascolari CRP <3 mg/L CRP 3mg/L Blake GJ et al. Circulation 2003;108:2993-99.

  16. La cascata dell’aterosclerosi Fattori di rischio cardiovascolari Radicali liberi (ROS) Disfunzione endoteliale Prodotti genici redox-sensibili Stato proinfiammatorio Reclutamento macrofagi Aterosclerosi

  17. Relazione clinica tra ipertensione arteriosa e aterosclerosi

  18. Lo spessore medio-intimale della carotide è un fattore di rischio per l’infarto miocardico e l’ictus negli anziani O’Leary DH et al. NEJM 1999

  19. Spessore medio-intimale della carotide e rischio CV n = 4476 (> 65 anni) senza patologie CV; follow-up mediana 6.2 anni 1° quintile 2° quintile IMT = 1.18 mm associato with ad un aumento di 4 volte del rischio di IMA e ictus 3° quintile 4° quintile 5° quintile 0.5 1.0 2.0 5.0 Rischio relativo aggiustato dell’endpoint combinato di ictus o IMA O’Leary D, et al. N Engl J Med 1999;340:14–22.

  20. Stratificazione del rischio cardiovascolare in base ai valori di PA, fattori di rischio concomitanti, TOD e malattie associate ESH/ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87.

  21. Mancia G et al. J Hypertens 2007

  22. Mancia G et al. J Hypertens 2007

  23. Prevalenza di placche e IMT nei pazienti ipertesi dello studio ELSA (n = 2259) Normale: pazienti con Tmax < 1.0 mm al basale Ispessimento: pazienti con Tmax = 1.0–1.3 mm al basale Placca: pazienti con Tmax > 1.3 mm al basale Zanchetti A et al. J Hypertens 1998

  24. Ruolo dell’Ang II nei meccanismi patogenetici dell’aterosclerosi • Espressione delle molecole di adesione (es. VCAM-1, ICAM-1) e delle proteine chemioatattiche (MCP-1) • Attivazione e migrazione di macrofagi • Stimolazione della produzione di superossidi, della perossidazione lipidica e della distruzione di NO • Stimolazione dei fattori di crescita, delle citochine (IL-6) e • delle metalloproteinasi (es. MMP-1, MMP-2, MMP-9) • Proliferazione, migrazione e ipertrofia delle cellule muscolari lisce • Espansione della matrice e fibrosi interstiziale Gibbons GH, Clin Cardiol 1997

  25. ANG II AT2 AT1 AT4 O2- (BDK ?)  Endotelina NO Infiammazione

  26. + NAD ·O2 Angiotensina II è un importante fonte di stress ossidativo Angiotensina II NADH + NADPH/NADH- ossidasi SOD O2 H2O2 Induzione dei geni Crescita Inattivazione NO Griendling et al. Circ Res 1994;74:1141–8

  27. Olmesartan blocca la produzione di superossido determinata dall’invecchiamento Mukai Y et al. ATVB 2002;22:1445–1450

  28. Effetto dell’olmesartan sulle alterazioni vascolari coronariche causate dall’inibizione protratta di NO Takemoto M et al. Hypertension 1997;30:1621–1627

  29. EUTOPIA European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis Obiettivo Valutare gli effetti di olmesartan da solo o in associazione con pravastatina sui parametri circolanti di infiammazione in pazienti con ipertensione essenziale e micro-infiammazione Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

  30. EUTOPIA: Flow Chart Wash-out 2 settimane Placebo run-in 2 settimane n = 100 Olmesartan 40 mg o.d. (+ Idroclorotiazide) 6 settimane n = 99 Placebo o.d. (+ Idroclorotiazide) 6 settimane + Pravastatina 20 mg 6 settimane + Pravastatina 20 mg 6 settimane Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

  31. EUTOPIA hs CRP Settimana 6 Settimana 12 Olmesartan Placebo Olmesartan Placebo * *p<0.05, **p<0.02 ** Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

  32. hs TNF-alpha EUTOPIA Interleukin-6 Settimana 6 Settimana 12 Settimana 6 Settimana 12 * #† Olmesartan Placebo *p<0.05, #p<0.01 vs. basale, †p<0.05 olmesartan vs. placebo Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107

  33. Pazienti con diabete del tipo 2 venivano trattati con olmesartan 40 mg o placebo per 12 settimane per valutare l’effetto di olmesartan sul numero di cellule progenitrici endoteliali (EPCs) Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:526-29.

  34. Effetto dell’olmesartan sulle concentrazione plasmatiche delle EPC in pazienti con diabete del tipo 2 Aumento del 50% Bahlmann FH. Hypertension 2005;45:526-29.

  35. Studio VIOS: effetto dell’olmesartan sul rimodellamento delle piccole arteriole di resistenza in pazienti ipertsi 18,0 * P < 0.001 16,0 Rapporto parete-lume (%) 14,0 12,0 10,0 Normale Sett. 1 Sett. 52 Sett. 1 Sett. 52 ATENOLOLO OLMESARTAN N=11 N=22 N=27 PA finale atenololo: 125/78 mmHg PA finale olmesartan 124/77 mmHg Hiroshi Yokoyama, Ronald D. Smith, David B. Averill, Ernesto Schiffrin, Carlos M. Ferrario. Am J Hypertens 2005

  36. AT-1 antagonismo e composizione della placca carotidea nell’uomo AT-1 antagonista AT-1 antagonista Diuretico Diuretico COX Macrofagi mPGES-1 Linfociti T MMP-2 Cellule HLADR MMP-9 Cipollone F et al. Circulation 2004

  37. Inibizione del recettore AT-1 e composizione delle placche nell’uomo * Irbesartan 28,2 30 * Clorthalidone * 25,8 * 25,1 22,4 20 Immunoreattività (%) * p < 0,0001 10 7,2 6.2 5,6 5,8 0 MMP-2 mPGES-1 MMP-9 COX-2 Indicatori dell’attività della placca aterosclerotica Cipollone F et al. Circulation 2004

  38. Studio MORE(The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evolution study) Valutazione dell’efficacia della terapia con olmesartan (20–40 mg od) vs atenololo (50–100 mg od) con eventuale aggiunta di HCTZ (12.5–25 mg) per 2 anni sulla variazione dello spessore dell’intima-media (SIM) e del volume della placca (VP) a livello della carotide. Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

  39. Disegno dello studio MORE Pressione ed ecografia Pressione ed ecografia Pressione ed ecografia Pressione ed ecografia HCTZ se necessario 25 mg 12.5 mg Raddoppio della dose se necessario Olmesartan 20 mg Placebo Atenololo 50 mg Raddoppio della dose se necessario 12.5 mg HCTZ se necessario 25 mg Sett. –2 0 4 8 12 16 28 52 104 Placebo Titolazione Valutazione HCTZ = Idroclorotiazide Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

  40. Variazioni pressorie nello studio MORE 160 Atenololo Olmesartan Variazione dal basale 150 SBP 140 −21.5 mmHg −24.6 mmHg** 130 Pressione arteriosa (mmHg) 100 DBP 90 −13.8 mmHg 80 −15.2 mmHg* 0 28 52 104 70 Settimane *p=0.120 vs atenololo; **p=0.075 vs atenololo Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

  41. Effetto di due anni di terapia sullo spessore dell‘intima-media (SIM) *p<0.0001 vs basale SD = deviazione standard I dati sono medie (SD) Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

  42. La variazione del volume della placca (VP) dal basale a due anni in relazione alla mediana al basale VP minore della mediana al basale (<33.7 µL) VP maggiore della mediana al basale (>33.7 µL) 4 0 –0.6(n=35) 1.7(n=42) 0.6(n=41) –4 Δ del VPdal basale (µL) –8 p=ns –12 –11.5*(n=36) –16 Atenololo Olmesartan p=0.023 –20 Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007 *p<0.014 vs basale

  43. La variazione nel tempo del VP nei pazienti il cui VP al basale era maggiore della mediana 4 0 Atenololo –4 Olmesartan Δ del VP (µL) –8 * ** –12 *** –16 0 28 52 104 Settimane *p=0.044 vs basale, 0.083 vs atenololo **p=0.036 vs basale, 0.032 vs atenololo ***p=0.014 vs basale, 0.023 vs atenololo Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

  44. Conclusioni • Lo studio MORE è il primo a dimostrare la regressione del volume della placca dopo trattamento con un antagonista recettoriale dell’angiotensina II • La PAS e la PAD sono state ridotte in modo comparabile da olmesartan e atenololo suggerendo che l’azione antiaterosclerotica di olmesartan sia indipendente dalla riduzione pressoria • Olmesartan può conferire protezione vascolare grazie all’azione combinata dell’efficace abbassamento pressorio e dell’effetto antiaterosclerotico

  45. Angiotensina II e aterosclerosi Infiammazione IL-6, MCP-1 COX, PDGF Lipoperossidazione Disfunzione endoteliale LOX-1  biodisponibilità NO VCAM ICAM Angiotensina II Adesione PAI-1 TF Angiotensinogeno Trombosi Autostimolazione TGF- Proliferazione, fibrosi Jacoby et al. Arch Inten Med 2003;163: 1155-64

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