IPF/SSc’de PAH Tedavisi

1. IPF/SSc’de PAH Tedavisi Dr.Özlem Özdemir Kumbasar

2. Pulmoner Hipertansiyonun Klinik Sınıflaması • 1-Pulmoner arteriyel hipertansiyon • 2-Sol kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon • 3-Solunum hastalıkları ve/veya hipoksi ile ilişkili pulmoner hipertansiyon • 4-Kronik trombotik ve/veya embolik hastalığa bağlı pulmoner hipertansiyon • 5-Çeşitli

3. 1.Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon • 1.1.İdyopatik • 1.2.Ailesel • 1.3.İlişkili • 1.3.1.Bağ doku hastalıkları • 1.3.2.Doğumsal sistemik pulmoner şantlar • 1.3.3.Portal hipertansiyon • 1.3.4.HIV infeksiyonu • 1.3.5.İlaçlar and toxinler • 1.3.6.Diğer (tiroid hastalıkları, hematoloji sorunlar….) • 1.4.Venöz veya kapiller tutuluma eşlik eden • 1.5.Yeni doğanın persistan pulmoner hipertensiyonu

4. 3.Solunum hastalıkları ve/veya hipoksi ile ilişkili pulmoner hipertansiyon • 3.1.Kronik obstrüktif akciğer hastalığı • 3.2.İnterstisyel akciğer hastalıkları • 3.3.Uykuda solunum bozuklukları • 3.4.Alveolar hipoventilasyon yapan durumlar • 3.5.Yüksek irtifada uzun süreli bulunma • 3.6.Gelişimsel bozukluklar

5. Sistemik skleroz-Skleroderma • American Rheumatism Association (American College of Rheumatology): Major kriter veya iki ya da daha fazla minör kriter • Major kriter: parmakların derisinde ve metakarpofalangeal veya metatarsofalengeal eklemlerin proksimalindeki deride simetrik kalınlaşma, sıkılaşma ve indurasyon • Minör kriter: • Sklerodaktili: major kriterdeki değişikliklerin parmaklarla sınırlı hali • Parmaklarda skarlar veya parmak yastığında madde kaybı: iskemi sonucunda parmak uçlarında çökmüş alanlar veya parmak yastık dokusunda kayıp • Her iki akciğer tabanında fibrozis

6. SSc deri tutulumunun yaygınlığına göre iki alt gruba ayrılır: • Difüz SSc-dSSc • Sınırlı SSc-lSSc

7. Sklerodermanın akciğer bulguları • En sık görülen tutulum türleri: • İnterstisyel akciğer hastalığı • Pulmoner hipertansiyon • Diğerleri: • Plevra hastalıkları • Kronik aspirasyon • Hava yolu hastalığı • Akciğer kanseri • Deri tutulumuna bağlı dıştan restriksiyon

8. SSc da PH • IAH hipoksemi PH • IAH+PH (fibrozis derecesi ile orantısız PH • İzole PH • Miyokardiyal inflamasyon ve fibrosis sol ve sağ ventrikül disfonksiyonu PH -İlişkisiz akciğer hastalıklarına bağlı PH

9. PAH SSc de en önemli ölüm nedenidir • SSc ile ilişkili PAHın prognozu idyopatik PAHdan daha kötüdür. • SSc ile ilişkili PAH sıktır ama kesin prevalansı bilinmemektedir(%4.9-38)

10. SSc da PAH gelişimi için risk faktörleri • Genetik???: HLA-B*13; HLA-B*65 • SSc başlangıcının ileri yaş olması; postmenopozal yaş • Ağır Raynaud fenomeni ve parmak ucu ulserleri • Anti-Scl-70 in bulunmaması • Nükleolar oto-antikorların varlığı

11. Hastalığın erken dönemlerinde DLCO azalması, SSc seyri boyunca PAH gelişeceği konusunda uyarı sayılabilir.

12. Patogenez • SSc-PAH pathogenezi iPAH patogenezine benzer: • Endotel zedelenmesi disfonksiyon miyofibroblastlarda aktivasyon • Endotelinin aşırı üretimi • Vazodilatorlerin üretiminde azalma • Vasküler düz kas hücresi çoğalması ve hipertrofisi • Orta ve küçük çaplı pulmoner arterlerde inflamasyon ve adventisyada fibrozis • Vazokonstrüksiyon ve hipertrofik değişiklikler pulmoner damar direncinde artış

13. Klinik özellikler • Semptomlar özgül değildir: • dispne • halsizlik • göğüs ağrısı • senkop • Erken evrelerde belirtiler sadece eforla ortaya çıkar.

14. Tanıda temel yaklaşım • Öykü • Fizik inceleme • Kan tetkikleri • Otoantikorlar • Akciğer grafisi • SFT (spirometri, DLCO, AKG) • Dopler Eko

15. Solunum yakınması olan sklerodermalı hastaya yaklaşım • SFT : spirometri, DLCO, AKG • DLCO da izole düşüklük veya ilerleyici azalma PAH düşündürür. • FVC nin beklenenin yüzdesi olarak değerinin DLCO yüzdesine oranının >1.4 olması PAH düşündürür; >2 çıkması kötü prognozu gösterir. • Normal SFT sonuçları PAH ı dışlatmaz. Seri DLCO testleri önerilmektedir.

16. Dopler Eko • sPAB>35mmHg ? - >40mmHg • N-terminal proBNP • BT-perikart sıvısı, ana PA çapı >29mm • Sağ kalp kateterizasyonu-altın standart

17. Tedavi • Kombine PAH ve diyastolik disfonksiyonu ve/veya interstisyel akciğer hastalığı olan olgular sıklıkla klinik çalışmalara alınmamıştır. Bu grubun en iyi nasıl tedavi edileceği bilinmemektedir. • Ağır bal peteği değişiklikleri veya diyastolik disfonksiyonu olan olgularda tedavi ventilasyon perfüzyon uyumsuzluğunu artırıp veya akciğer ödemine yol açıp hipoksemiyi kötüleştirebilir.

18. Tedavi • SSc-PAH tedavisi için özgül kılavuzlar yoktur. • iPAH için hazırlanan kılavuzlar bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ı da kapsamaktadır; çoğu uzman bu önerileri uygulamaktadır.

19. Tedavi • Hipoksemisi olan tüm hastalar SaO2 %90 üzerinde tutulacak şekilde oksijen almalıdır. • Sağ kalp yetmezliği bulguları olan hastalara diüretik verilebilir. • Oral antikoagülanlar-komplikasyon riski düşükse verilebilir. Kanama komplikasyonları SSc hastalarında daha sıktır.

20. Tedavi • KKB: • iPAH olgularının %10 dan daha azı yüksek doz kalsiyum kanal blokerlerine gerçekten yanıt verir. • SSc-PAH olgularının daha da azı gerçekten yanıt verir. • SSc-PAH olguları için akut vazoreaktivite testi (sadece uzman görüşüne dayanan zayıf öneri)

21. Tedavi • PAH a özel ajanlar: • Prostanoidler • Endotelin antagonistleri • Fosfodiesteraz inhibitörleri

22. Tedavi • Prostanoidler: • Epoprostenol: • Çok merkezli, randomize, kontrollü bir çalışmada devamlı iv epoprostenol SSc-PAH hastalarında egzersiz kapasitesini, semptomları and hemodinamiyi düzeltmiştir. Sağkalım avantajı gösterilememiştir.

23. Tedavi • Prostanoidler: • Treprostinil: • KDH ile ilişkili PAH da sc treprostinil infüzyonu semptomları, egzersiz kapasitesi ve hemodinamiyi düzeltmiştir. • İnhale iloprost: • İnhaled iloprost çalışması KDH olgularını kapsamaktadır, fakat alt grup analizi bildirilmemiştir.

24. Tedavi • Endotelin antagonistleri: • Bosentan: • iPAH ve KDH-PAH tedavisinde onaylıdır. • Bosentan plasebo ile karşılaştırıldığında SSc hastalarında yürüme mesafesinde bozulmayı engellemiştir. Fakat egzersizdeki düzelme iPAH grubuna göre daha azdır.

25. Tedavi • Bosentan: • iPAH ve SSc-PAH hastaları ile yapılan tek merkezli retrospektif bir çalışmada, bosentan tedavisi sınıf III iPAH hastalarında fonksiyonel sınıfta uzun süreli düzelme ve iyi bir sağkalım sağlamıştır. Fakat SSc-PAH hastalarında fonksiyonel sınıfta stabillik veya bozulma izlenmiş, mortalite daha yüksek olmuştur. • Başka bir retrospektif çalışmada, SSc-PAH hastalarında fonksiyonel sınıfta erken bir düzelme izlenmiş ama bu yarar 9 ay sonra kaybolmuştur.

26. Tedavi • Selectif ETA reseptör antagonistleri sitaxsentan and ambrisentan ın SSc-PAH olgularında çalışılması gereklidir.

27. Tedavi • Fosfodiesteraz inhibitörleri: • Sildenafil: • Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada PAH lı 278 hastada sildenafil egzersiz kapasitesi, fonksiyonel sınıf ve hemodinamiyi düzeltmiştir. Bu hastaların %30u, çoğu SSc olmak üzere KDH dır; fakat alt grup analizi bildirilmemiştir.

28. Updated ACCP Guideline-Chest 2007:131:1917-1928

29. PAH SSc li hastalarda en önemli ölüm nedenidir. • Günümüz tedavi olanaklarıyla, SSc-PAH olgularında 1 yıllık sağkalım %68 den 81 e; ve 2 yıllık sağkalım %47 den 71e. Yükselmiştir. • Fakat SSc-PAH olgularının tedavi yanıtı ve prognozları iPAH olgularına göre daha kötüdür.

30. İdyopatik Pulmoner Fibrozis • IPF nin prognozu kötüdür. • Ortanca sağkalım 2-5 yıldır. • Mortalite genellikle ilerleyici restriksiyon veya akut alevlenmelere bağlıdır. • IPF seyri sırasında PH gelişebilir ve büyük olasılıkla prognozu etkiler.

31. IPF de prognostik faktörler • FVC de %10 luk düşme • Egzersiz kapasitesi • 6 MW mesafesi • 6 MWT sırasında desatürasyon • PH

32. IPF PH de • Prevalans: %32-85 • PAB giderek artış • Retrospektif çalışmalar: • Başlangıç prevalansı: %33-41 • İzlemde prevalans: %85-90

33. IPF de PH • Akciğer hacimleri PH • Egzersiz kapasitesi PH • İnterstisyel yeniden yapılanma • Vasküler yeniden yapılanma • IPF li hastalarda prostanoid sentetazların interstisyumda ve pulmoner arterlerde azalması??? • IPF li akciğerlerde normal akciğerlere göre ET-1 and ET konverting enzim artmış bulunmuştur. • PDGF • TGF-beta

34. IPF de PH • PH varlığı düşük DLCO ve oksijen desteği gereksinimi ile ilişkilidir. • PH, IPF de önemli bir prognostik faktör gibi gözükmektedir. • sPAP>50mmHg daha kötü sağkalımla ilişkilidir. • Ortalama PAP>35 üzerinde olan hastalarda akciğer nakli sonrası mortalite 1.5 kat daha yüksektir.

35. Tedavi • Destek oksijen-sağkalıma yararlı etkisi? • KKB-etkisiz • Antikoagulasyon-uzun süreli antikoagülasyonla daha iyi prognoz??

36. Tedavi • Bosentan • BUILD-1: bosentanın idyopatik pulmoner fibrozise etkisi üzerine randomize plasebo kontrollü çalışma • 6MWD sonuçlarında plaseboya üstünlüğü yok. • Ölüme veya hastalık progresyonuna kadar geçen sürede azalma eğilimi • Ekokardiyografik olarak ciddi PH (sPAP>50) olan olgular çalışmaya alınmamış.

37. Tedavi • iv epoprostenol: • mPAP azaltır ama pulmoner şant akımını artırır. • Bugünkü veriler iv epoprostenolün IPF ye bağlı PH da kullanımını desteklememektedir.

38. Tedavi • İnhale iloprost • Akciğer fibrozisine bağlı PH de şant akımını değiştirmeden mPAP’ı azaltır. (8 hasta, sadece biri IPF). • IPF+PH da inhale iloprost- çalışma tamamlanmış (www.clinicaltrials.gov) Sonuçlar?

39. Tedavi • Sildenafil • Tek doz sildenafil mPAP ve şant akımını azaltmış • 14 hastalık bir çalışma: sildenafil 6MW mesafesinde düzelme sağlamış.

40. Tedavi • Olası tedaviler var:ET antagonistleri, inhale prostanoidler, fosfodiesteraz inhibitorleri • Fakat kesin sonuçlar çıkarmak için uzun süreli randomize, kontrollü çalışmalar gereklidir. • Oksijen desteği(gerektiğinde) bugünkü verilere göre en önemli tedavidir.