Download
1 / 36
360 likes | 482 Views
XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XVI Congresso Iberoamericano de Cirurgia Torácica X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória.
E N D
XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XVI Congresso Iberoamericano de Cirurgia Torácica X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO) Hospital Universitário Gafrée e Guinle TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:do nada ao inflixmab! - DIFICULDADES____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ • FIRMAR O DIAGNÓSTICO DA ENFERMIDADE. • AVALIAR A EXTENSÃO DO ACOMETIMENTO ORGÂNICO (LOCAL OU SISTÊMICO ?). • AVALIAR ATIVIDADE (REGRESSIVA, PROGRESSIVA OU ESTÁVEL?). • INDICAR E ESCOLHER A TERAPIA.
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA INICIAL NA SARCOIDOSE - PREOCUPAÇÕES BÁSICAS ENFERMIDADE PROGRESSIVA NOS ÚLTIMOS 03 MESES e/ou DOENÇA DISSEMINADA? ENFERMIDADE MUITO SINTOMÁTICA E/OU COM DISFUNÇÃO ORGÂNICA IMPORTANTE? SINTOMAS DISCRETOS OU ENFERMIDADE ESTÁVEL NOS ÚLTIMOS 3 MESES?
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab! _______________________________________________________________________________ PONDERAÇÕES • ETIOLOGIA DESCONHECIDA ! – Tratamento da sintomatologia ou da enfermidade? • Sarcoidose - alta taxa de regressão espontânea (>70%) - tratamento só de alguns! • Avaliação prognóstica é falha. • Tratamento muda a história natural da enfermidade?
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab! _______________________________________________________________________________ PONDERAÇÕES • Melhor conhecimento imunopatológico permite “alvos” para o tratamento. • Interferência no mecanismo lesional = melhor evolução? Cura? • Uso de diferentes drogas em distintas fases da enfermidade? • Associação de drogas?
CONCEITO BÁSICO DE FORMAÇÃO DE GRANULOMA_______________________________________________________________________________ PASSO 1 – inibição da apresentação de antígeno: ex.: corticóide, antimaláricos Antígeno + macrófago Macrófagos e células dendríticas (MHC II) + Linfócitos CD4 (TCR) Citocinas + quimiocinas Proliferação e atração celular Desenvolvimento de granulomas Cura Fibrose PASSO 2 – supressão da formação de granulomas: ex.: corticóide; citotóxicos; anti-TNF PASSO 3 – melhor limpeza antígena? ex.: drogas futuras contra peptídeos? PASSO 4 – inibir fibrose: ex.: corticóide; citotóxicos; anti-TNF
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab! _________________________________________________________________________________________ PONDERAÇÕES • Droga de escolha = corticóide (benéfico? Sim / não) • Alguns com tratamento contínuo e/ou refratário ao corticóide. • Uso crônico de corticóide = toxicidade. • Sarcoidose - mortalidade maior em refratários. • Avaliação prognóstica individual é falha. • Outra droga alternativa?
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab! _______________________________________________________________________________ PONDERAÇÕES • TUDO ISSO = FALTA DE CONHECIMENTO! • A MELHOR ESTRATÉGICA para o paciente e também para o médico pode ser NÃO TRATAR! “PRIMUM NON NOCERE”
SARCOIDOSE - TRATAMENTO________________________ • QUANDO TRATAR ? • Acometimento de órgãos vitais (SNC, coração, olhos, etc), • Hipercalcemia, • Doença muito sintomática e/ou disseminada, • Disfunção orgânica ou persitência de enfermidade (cronicidade)
SARCOIDOSE - TRATAMENTO • ACOMETIMENTO PULMONAR – quando tratar • GRAU I – geralmente não tratar; • GRAU II: • assintomático e sem disfunção importante = acompanhar, não tratar e rever em 3 a 6 meses – piora ou não melhora = tratar; • Muito sintomático (dispnéico) ou com alteração importante na PFR = tratar. • GRAU III – geralmente tratar. • GRAU IV – avaliar resposta terapêutica.
SARCOIDOSE - TRATAMENTO___________________________ 1ª escolha CORTICOESTERÓIDES (qualquer apresentação - caso a caso) dose: 20-60 mg/dia/3meses diminue progressivamente/1 ano
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ • DROGAS ALTERNATIVAS • Corticóide tópico • Antiinflamatórios não hormonais • Antimaláricos • Citotóxicos • Drogas anti-TNFα • Outras drogas • Radioterapia • Transplante
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE CORTICÓIDE TÓPICO Uveite anterior Lesões cutâneas localizadas Tosse, outros sintomas bronco-pulmonares ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO HORMONAL Artralgias, eritema nodoso James -- grau I (placebo X corticóide / oxifenilbutazona) Distúrbio digestivo e renal
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE - CLOROQUINA________________________________________________________________________________________ • Ação anti-inflamatória na AR; • Usada há longa data em sarcoidose; • Especialmente útil em lesões sarcóides fibróticas cutâneas e pulmonares; • MECANISMO DE AÇÃO: • Altera o pH nas vesículas celulares, inibe a degradação de proteínas por hidrolases ácidas nos lisosomas; teoricamente bloquearia indiretamente a resposta T-linfocítica inibindo a apresentação antígena; • Efeito predominantemente inibidor e não curativo;
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE - CLOROQUINA________________________________________________________________________________________ • Corrige hipercalcemia; • Taxas de resposta variam de 30% a 75%; • BALTZAN e col. (23 pac. - 6m 750/500/250 - 6m 250 ou 6m placebo) melhora com o tratamento e menor queda de VEF1 e menor recaida no grupo de cloroquina deve ser considerada boa opção; • Baughman eficácia < 50%; • Hidroxicloroquina menos náuseas e gosto ruim que cloroquina; • Retinopatia tem relação com dose diária e não com acumulativa e tempo de tratamento -- exame oftalmológico rotineiro menor incidência. • Boa opção de droga especialmente associada.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ • CITOTÓXICOS • Experiência em doenças inflamatórias crônicas (AR, LE, GW, Colite ulcerativa); • Eficiência distinta; • Longo tempo para efetividade - 4 a 6 meses; • Toxicidade semelhante.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • METHOTREXATE • Especialmente nas lesões cutâneas - Lupus pérnio (tende a voltar após retirada); • Também útil em lesões pulmonares; • Baughman e col. (sarcoid 90% + 2 anos -- 1 ano tratamento com + 10 mg) • ativo na maioria e muitos diminuíram esteróide.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • METHOTREXATE • MECANISMO DE AÇÃO: • Dose baixa = efeito antiinflamatório → ↑ liberação adenosina : • ↓ liberação TNF, IL6 e IL8 pelos linfócitos e macrófagos; • ↓ liberação de rad. Livre O2, leucotrieno B4 e TNF p/ NEUT.; • ↓ proliferação linfocítica; • ↓ a expressão de E-seletin nas cels. Endoteliais interferindo no tráfico de linfócitos para os locais de lesão. • Evidências de ação: melhora PFP = melhora BAL peroxidase e TNF pelo Macrófago -- Linfócitos e relação CD4 / CD8 corticóide.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • METHOTREXATE • Acido fólico diminuição efeitos colaterais; • + 1g hepatotoxicidade enzimas não diferenciam droga X sarcoidose biópsia; • Pneumonite hipersensibilidade – tosse; • Não usar se creatinina > 3mg% ou clearence < 20%.
ASSINTOMÁTICO - OBSERVAR (33%) INICIAR METHOTREXATE PARAR APÓS 2 ANOS RECAIDA - REINTRODUZIR METHOTREXATE POR 2 MESES SEM MELHORA MELHORA (90%) OUTRA DROGA BIÓPSIA HEPÁTICA TOXICIDADE (10%) SEM TOXICIDADE CONTINUA Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarc Vasc Diff Lung Dis 1998, 15:147-149
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • AZATHIOPRINA • Experiência em Colite Ulcerativa; • MECANISMO DE AÇÃO: • Inibidor de RNA/DNA → ↓ a proliferação de cels. T e B; • ↓ função citotóxica das cels-T; • supressão da imunidade celular e humoral. • 6 mercaptopurina / metiltransferase toxicidade início dose menor (50 mg/dia).
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • AZATHIOPRINA • HOF e col. -- de esteróide em todos (21) com melhora pulmonar e extra-pulmonar -- 11 recidivaram e responderam novamente; • RAGHU útil em FPI; • LEWIS e cols. - sem valor em fibrose na sarcoidose mas de esteróide e melhora em alguns; • Ação benéfica de modo geral especialmente em casos graves e refratários - (Neurosarcoidose); • 2 a 4 meses para agir.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE_________________________________________________________________________________________ • CHLORAMBUCIL • KATÁRIA e col. 10 tratados = 8 com resposta (chlorambucil + esteróide) • Toxicidade maior (hematológica e carcinogênica) X • Efeito não superior aos outros não uso
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • CICLOFOSFAMIDA • Eficaz em GW, nefrite Lúpica, esclerodermia e FPI -- melhor que esteróide • Sarcoidose refratária a esteróide - cardíaca e neurosarcoidose ( mortalidade) • Neutropenia (IV = 14 dias; VO = 2 a 4 semanas) da dose 10% > outros • Náusea muito comum -- antieméticos • Alopécia -- citotóxico X esteróide X sarcoidose • 5% a 10% cistite hemorrágica câncer
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE • ANTI-TNF • PENTOXIFILINE • MECANISMO DE AÇÃO: • Inibidor não seletivo da fosfodiesterase; • Inibe a produção de TNF pelos monócitos (tb macrófago alv.); • Inibe a produção de IL12 pelos monócitos sanguíneos ↓ da resposta imune Th-1; • Efeito questionável – doença inicial? Acometimento leve? • Dose supressora de citocinas “in vivo” distúrbios gastro-intestinais.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE • ANTI-TNF • TALIDOMIDA • MECANISMO DE AÇÃO: • ↓ produção de TNF pelos monócitos, • Altera e expressão de IL1, IL2, IL4, IL6 and IL8; • Mecanismo de ação na Sarcoidose é incerto - ↑ da imunidade celular?; • Alguma ação em sarcoidose cutânea (lupus pérnio); • Efeitos colaterais – reações cutâneas, sonolência, teratogênese. • Pouco usada, faltam estudos.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE • ANTI-TNF • ETANERCEPT • MECANISMO DE AÇÃO = Bloqueador de receptor celular de TNF; • Efetivo na AR mas não na Doença de Crohn; • Não ativo na Sarcoidose – Utz et al Chest 2003; • COMPLICAÇÕES = infecções (tbc<inflixmab), doença desmielinizante, síndrome lúpica.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE • ANTI-TNF • INFLIXMAB • MECANISMO DE AÇÃO = anticorpo monoclonal “humanizado” anti-TNF; • Efetivo na AR e na Doença de Crohn; • Ativo na Sarcoidose – Baughman et al – Fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, 138 pacientes crônicos pulmonares 2,5% melhora CVF em 24 semanas (Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 795–802, 2006;); • Necessita de dose de manutenção ou associação com metotrexate;
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE • ANTI-TNF • INFLIXMAB • Falta conhecimento quanto ao uso prolongado – seguro? – perde ação por anticorpos anti-inflixmab?; • Parece ter melhor resposta em doença mais grave; • COMPLICAÇÕES = infecções (IVAS, pneumonia, tbc), doença maligna? Reação à infusão (anticorpo “humanizado”); • Boa esperança, pode ser uma opção, mas ainda não uma certeza; • Necessário mais estudos para a recomendação rotineira na prática clínica.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE________________________________________________________________________________________ • CICLOSPORINA • Boa ação em células T-helper -- teoricamente bom • Transplante recaida em uso da droga -- menos sintomático? • Boa ação em neurosarcoidose • Alto custo • Toxicidade -- hipertensão, ins. renal, carcinogênese • Uso limitado -- talvez neurosarcoidose
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE – outros recursos LEFLUNOMIDE RADIOTERAPIA Grau I - neurosarcoidose POTÁSSIO PARA-AMINOBENZOATO (POTABA) D. de Peyronie - esclerodermia - AR – Quelóide TRANSPLANTE DE PULMÃO
Baughman RP, Ohmichi O, Lower EE – Combination therapy for sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18:133-137. ESCADA TERAPÊUTICA - MODIFICADA 4 INFLIXMAB; CICLOFOSFAMIDA; TERAPIA COMBINADA, SEQUENCIAL?; RADIOTERAPIA 3 IMUNOSSUPRESSORES (METOTREXATE, AZATHIOPRINA), ANTIMALÁRICOS (CLOR; HIDROXIC) 2 CORTICÓIDE SISTÊMICO 1 NÃO TRATAR!; CORTICÓIDE TÓPICO; ANTI-INFLATÓRIO. DOENÇA LOCALIZADA, SEM OU POUCO SINTOMA – MAIORIA DOS DOENTES USO CRÔNICO DE CORTICÓIDE; REFRATÁRIO; CONTRA INDICADO; CERTAS LOCALIZAÇÕES. DOENÇA GRAVE; SITUAÇÕES ESPECIAIS. MAIORIA DOS TRATAMENTOS 4 2 3 1
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE_______________________________________________________________________________
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE_______________________________________________________________________________
OBRIGADO PELA ATENÇÃO Eduardo P. Bethlem
