1 / 69

KHDAK’da Patolojik ve Moleküler Değişiklikler, Tedaviye Katkıları

KHDAK’da Patolojik ve Moleküler Değişiklikler, Tedaviye Katkıları. Dr Büge Öz İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji AD. Akciğer karsinomları. Değişiklikler Adenokarsinomda Skuamöz hücreli karsinomda değişiklik yok. Akış planı;.

shadi
Download Presentation

KHDAK’da Patolojik ve Moleküler Değişiklikler, Tedaviye Katkıları

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. KHDAK’da Patolojik ve Moleküler Değişiklikler, Tedaviye Katkıları Dr Büge Öz İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji AD

  2. Akciğer karsinomları • Değişiklikler Adenokarsinomda • Skuamöz hücreli karsinomda değişiklik yok

  3. Akış planı; • Akciğer Adenokarsinomları yeni sınıflaması • Bu sınıflamadaki temel değişiklikler • Sınıflamaya neden olan (moleküler) gelişmeler • Klinik anlamı • Önerilen “moleküler” uygulamalar • Gelecek

  4. DSÖ Akciğer Adenokarsinomları sınıflaması (2004)

  5. Akciğer Adenokarsinomlarında yeni sınıflama(IASLC/ATS/ERS) • Preinvazif lezyonlar • *Atipikadenomatözhiperplazi • *İn-situAdenoKa(eski BAK) • Müsinöz • Non-müsinöz • Minimal invazifadenoKa • *5mm lepidikpattern/ •  %10 invazyon • İnvazifAdenoKa • *Lepidik üstünlüklü (non-müsinöz BAK) • *Asiner • *Papiller • *Mikro-papiller üstünlüklü • *Solid üstünlüklü Varyantlar *LepidikpaternliMüsinözadenoKa (=müsinöz BAK) *Müsinözkistadenokarsinom *KolloidalAdeKa *Fötal(Düşük-yüksek grade) AdeKa *EnterikAdeKa 2009

  6. Papiller tip • Düşük grade • EGFR mutasyonu • Sigara içmemiş •  BAK histolojisi • Solidpattern • Kras mutasyonu • Kötü prognoz Am J SurgPathol 2008;32(6), 810-27.

  7. Skuamöz H Ka • Müsinöz BAK • Bronşiolar –tip AdenoKa • AdenosküamözKa • Metaplastik-Enterik (?) Nöroendokrin öncü h Havayolu öncü (bazal h) DiverjanAdenoKa Bipotansiyel öncü h Clara H.? Solunum öncü hücre Distal(TRÜ,alveoler) öncü H Pnömosit II Distal(TRÜ,alveoler) öncü H Pnömosit II • BAK • Mikst BAK • Pnömositik-tip AdenoKa M Chilosi, B Murer. MixedAdenocarcinomas of theLungArchPatholLabMed.2010;134:55–65

  8. Travis 2010

  9. Akciğer Adenokarsinomlarında yeni sınıflama(IASLC/ATS/ERS) • Preinvazif lezyonlar • *Atipikadenomatözhiperplazi • *İn-situAdenoKa(eski BAK) • Müsinöz • Non-müsinöz • Mikst • Minimal invazifadenoKa • *5mm lepidikpattern/ •  %10 invazyon • İnvazifAdenoKa • *Lepidik üstünlüklü (non-müsinöz BAK) • *Asiner • *Papiller • *Mikro-papiller üstünlüklü • *Solidüstünlüklü müsin üreten Varyantlar * İnvazifMüsinözadenoKa *KolloidalAdeKa *Fötal(Düşük-yüksek grade) AdeKa *EnterikAdeKa

  10. Lepidikpattern • Pnömosit Tip II ve /veya Clara H.’nin alveol duvarları boyunca ilerleyişi • Alveol duvarının elastik yapısında bozulma yok • Eski Yunanca’da balık pulu

  11. Sınıflamadaki temel değişiklikler • AAH eklendi, • BAK artık yok; • BAK bölündü; • İn-SA boyut önemli; • MİA ekleniyor 1- İn-situadenokarsinom 2-Minimal invadenoKa 3-LepidikpatternliinvazivAdenoKa 5yıllık yaşam %100 • Eski BAK • 3 cm • 5mm lepidikpattern/ •  %10 invazyon

  12. İnvazifadenoKa • Mikst tip kalktı • MikropapillerAdenoKa • Üstün olan patternle adlandırılacak • Semikantitatif • En az %5-10 komponent tanıya eklenecek Fibrovasküler kor içermeyen mikro papilla =kötü prognoz

  13. İnSA müsinöz tip (çok nadir) MüsinözAdeKalepidikpattern • Eski müsinöz BAK • Lepidikpatternlimüsinöz BAK • Berrak hücre/taşlı yüzük hücreli adenokarsinom kalkıyor • Enterik tip adenokarsinom ekleniyor • En sık KRAS mutasyonu • Multifokalite • CK 20+,CDX2 +, TTF1 – • GİS kaynalı met ekarte edilmeli .

  14. Moleküler Belirteçler ve Kliniğe ve Tedaviye Yansımaları

  15. HER reseptör ailesi

  16. Epitelyal farklılaşma ve fonksiyonunda rol oynayan Transmembrantirozinkinaz reseptörlerinden EGF ya da diğer ligandların bağlanması ile TK aktivasyonu ile PI3K/Akt yolağı Ras/Raf/MAPK yolağı aktiflenir. İnsan maligniteleri arasında EGFR mutasyonu/genomik değişiklikleri sık;%40 glioblastomda, %15 KHDAKda EGFR Sinyal Yolağı

  17. EGFR Gen Mutasyonu: TK bölgesinde aktivasyon -2004

  18. OnkogenBağımlılığı: akciğer kanserinde EGFR De novo direnç EGFR IGFR K-Ras (G12V) gefitinib MAPK PTEN PI3K Jak/Stat Apopitoz Gefitinibe duyarlı EGFR P42/44 MAPK PI3K Jak/Stat • EGFR mutant kanserlerin tersine, birçoğunun tek bir gene bağımlığı yok ; • tek TKI tedavisi“gefitinib” effektif olmuyor. • kombine tedavi gerekiyor • EGFR mutant kanserler tekbir TKI ile tüm yolakta inhibisyonla kontrol altına alınabilir

  19. EGFR-TKI duyarlığı ile ilişkili EGFR Mutasyonları Nat Rev Cancer. 2007; 7: 169-81.

  20. EGFR Mutasyonu ve Klinikopatolojik Özellikler CancerSci2007; 98: 1817–1824

  21. EGFR mutasyonları ve bazı parametrelerle ilişkisi

  22. KRAS mutasyonu: • Onkoprotein • EGFR’ ile aynı sinyal iletim yolunda • KRAS mutasyonu Ex 12 ve 13‘de nokta mutasyonu özelliğinde: • Ras sinyalinin sürekli olmasına neden olur

  23. EGFR/KRAS • EGFR ve KRAS mutasyonları adenokarsinomlardabiribirini dışlayan iki ayrı moleküler grup • KRAS mutasyonu: • yaşam ve TKİ alma yönünden negatif belirleyici • EGFR mutasyonu: • yaşam ve tedavi yönünden iyi prognoz göstergesi

  24. EGFR discovered 1985 2000 Gefitinib enters clinical trials

  25. EGFR TK inhibitörleri: % 10hastada klinikcevap Pre-treatment Gefitinib (Iressa) 3 months post-Iressa Erlotinib (Tarceva) Nakagawa K, Tamura T, Negoro S, Kudoh S, Yamamoto N, Yamamoto N, Takeda K, Swaisland H, Nakatani I, Hirose M, Dong RP, Fukuoka M. Phase I pharmacokinetic trial of the selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib ('Iressa', ZD1839) in Japanese patients with solid malignant tumors. Ann Oncol. 2003 Jun;14(6):922-30.

  26. AsinerAdenokarsinom (±10% krasmt, ±13% EGFR mt) Glandülarpattern

  27. Papiller Adenokarsinom(±% 35 EGFR mt +) Mikropapiller Adenokarsinom ( % 35 EGFR mt+) FibrovaskülerKor Fibrovasküler (-)

  28. Müsin üreten Solid Adenokarsinom( EGFR mt (-); 14% Krasmt) Intrasitoplazmik Müsin

  29. Non-müsinözBronkioloalveolarAdenokarsinom, (50% EGFR mt+; Krasmt -)

  30. MüsinözBronkioloalveolarAdenokarsinom, ( EGFR mt (-); 60-80% Krasmt)

  31. Akciğer Adenokarsinomlarında EGFR araştırılması EGFR protein ekspresyonu EGFR gene copy sayısı EGFR mutasyonu İmmunohistokimya(IHK) DakopharmDx kit Flöresanin-situhibridizasyon(FISH) Abbott/VysisEGFR/CEP7 probes DNA ekstraksiyonu, PCR ve sekanslama

  32. EGFR %35.7KRAS %21.4 EGFR 19 %21.4 EGFR 21 %21.4 Türkiye’den pilot araştırma Bircan ve arkadaşları

  33. EGFR mutasyonu: CTF Patoloji deneyimi Aralık 2010-Nisan 2011 • 37 Adenokarsinom olgusu • DNA sekanslama + Infinity yöntemi ile • 5/37 (+) %13 • % 100 Ex 19’da • 4/ 1 % 80 • 4 Nonmüsinöz BAK üstünlüklü mikst ADK, 1 asiner üstünlüklü mikst ADK

  34. EGFR mutasyon spesifik Immünohistokimya • 2009’dan beri • Literatürde 5’den fazla araştırma • En sık izlenen mutasyon tipin sorgulayan primer antikorlar • Ex 19’da delesyon ve and Ex 21’de L858R

  35. Brevel M, Arcila M, Ladanyi M monoclonalrabbitantibodiesagainst L858R and DEL E746-A750 (clone 43B2 and clone 6B6) CellSignalingTechnology

  36. Hangi materyalde araştırma ? • Taze doku, parafin doku, sıvılar • Cerrahi rezeksiyon materyalleri • Biyopsiler, plevral doku ve efüzyonlar • Duyarlı yöntemlerle az miktarda tümöral DNA içeren klinik materyaller: • plevral sıvı, biyopsi, • bronşial lavaj, ince iğne aspirayon, BAL

  37. Test duyarlılığını negatif etkileyenler • Materyalde tümör hücre oranı %25’in altında ise sekanslama mutasyonu saptayamayabilir • Tümör hücrelerinin en çok olduğu bloklar seçilmeli (%50’den fazla) • Aşırı inflamatuar yanıt olmamalı • Tümör heterojenitesi sorun oluşturabilir • Mikrodiseksiyon kullanılabilir

  38. EGFR-TKI direnci • Primer Direnç : Baştan itibaren yanıtsız olgular • KRAS mutasyonları • Farklı EGFR mutasyonları: ex20 insersion • BRAF mutasyonları • Sekonder Direnç: Başlangıçta EGFR-TKI yanıtı varken daha sonra tedavi altında tümör progresyonu olan olgular • İkincil EGFR mutasyonları T790M • MET amplifikasyonları

  39. EGFR-TKI duyarlığı ile ilişkili EGFR Mutasyonları Nat Rev Cancer. 2007; 7: 169-81.

  40. BRAF mutasyonu • EGFR WT/KRAS WT Akciğer AdenoKa’da • BRAF mutasyonu %3 • Sigara içenlerde • Sıklıkla papillerpaternle ilişkili • EGFR-TK direnci ile ilişkili • En sık Exon 15 V600E

  41. MET Amplifikasyonu • Hepatosit G F bağlanan TK • Proto-onkogen • Tümör gelişiminde ve metastazda rol oynar • Yüksek grade ve kötü prognozla ilişki

  42. Nature 448:561, 2007

  43. Nature 448:561, 2007 • %4 KHDAK • Genç, hasta  • sigara içmemiş • Solid büyüme patterni, taşlı yüzük hücreli ve müsinözADenoKa

  44. PF-02341066 Potent & selective ATP competitive oral inhibitor of MET and ALK kinases and their oncogenic variants Extracellular TM TM TM TM P P P P P P P P Y Y Y Y Y Y Y Y Kinase Kinase Intracellular P P P P P P P P Y Y Y Y Y Y Y Y P P P P P P P P P P P P Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Kinase P P P P P P P P P P P P Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y P P P P Y Y Y Y P P P P Y Y Y Y Cytoplasmic Fusion Variants of ALK MET ALK ba SEMA Extracellular TM TM TM TM Intracellular P P P P Kinase Y Y Y Y P P P P Y Y Y Y Kwak, ASCO 2009 Bang, ASCO 2010 NPM-ALK EML4-ALK Y Y P P P P Y Y P P P P Y Y Y Y P P P P Y Y Y Y P P P P Y Y Y Y

  45. RAS ve PI3K • PI3K ve RAS bir çok malignitede aktive olan onkoproteinler • Hücre büyümesi ve yaşamının düzenlenmesi • PTEN delesyonu ile ilişkili • Anti-PI3K = NVP-BEZ235 • Anti MEK= ARRY-142886 Mutasyon Delesyon

  46. TTF1 (aka Nkx2.1) • N erişkin tiroidve akciğer dokusunda ve akc dokusu gelişiminde saptanan 38-kDa ağırlığında bir transkripsiyon faktörü • %75 Non-müsünözAkcAdeKa’daImH + • Akc dokusu genom analizlerinde sıklıkla fokalamplifikasyon • TTF1 Karsinompatogenezinde önemli ???

More Related