Osteoartrit İnflamatuar Bir Hastalık mıdır?

1. Osteoartrit İnflamatuar Bir Hastalık mıdır? Doç Dr Salih PAY GATA Romatoloji BD

2. Osteoartrit OSTEOARTRİT: • Kartilaj tamirinde yetersizlik ve kemik yapımında artış ile karakterize • Kartilaj yıkımı kondrositlerin tamirdeki yetersizliğine bağlı 3 Klasik form: • Yük taşıyan eklemlerde OA (Diz ve Kalça) • Aksiyel OA (Boyun ve Bel) • Nodal/Erozive OA (DİF ve PİF tutulumu)

5. Osteoartrit ve İnflamasyon İNFLAMASYON: • Dokularda ödem ve hücre infiltrasyonun varlığı ile karakterize • Eklem boşluğunda inflamasyon sadece sinovyumda tanımlanır • Lokal ve intermitant inflamasyon • Kartilaj ve subkondral kemikte inflamasyon?

6. Osteoartrit ve İnflamasyon • Sinovit • Kondrit • Osteit Osteoartrit

7. OA ve inflamasyona ait klinik bulgular • Ağrıda ani artış • Gece ağrısı • ST > 20 dk • Sinoviyal efüzyon tespit edilmesi • FM’de inflamasyon bulguları

8. OA ve akut faz proteinleri • ESH, CRP ve SAA aktif sinovitte yükselir • Değerler RA’dan daha düşük • ELİSA metoduyla yapılan bir çalışmada: CRP 0-10g/mL • OA’lı 365 hastada CRP median 5 g/mL • Kontrollerde 1.9 g/mL Sipe JD, Semin Arthritis Rheum 1995

9. OA ve Sinovit • OA da sinoviyal inflamasyonu ve progresyonu gösteren biyolojik markerlar • COMP (kartilaj oligomerik protein) • CRP • HA (hyaluronik asit) • Yüksek hastalık aktivitesi hastalığın hızlı progresyonunu gösterir Vilim ve ark. Osteoarthritis and Cartilage 2002

10. OA ve Sinovit • COMP: • Artikuler kartilaj ECM’nin bir komponenti • Trombospondin ailesinden, Ca++ bağlayan bir protein • Aktif sinoviyal h.lerde sentezler, sinovitte yükselir • CRP: • Uzun süreli diz OA’sında radiyografik progresyonu gösterir • HA: • Aktif sinovitte artar • Fonksiyonel kapasite skoru ve artiküler indeks ile korele

11. Parasetamol vs NSAİİ • 1995 ACR klavuzunda parasetamol ilk basamak tx • Bu kararda üç faktör önemli: • Parasetamol ucuz • NSAİİ GİS yan etkileri • Parasetamol ile ibuprofen ve naproksen arasında fark olmadığını gösteren iki randomize kontrollu çalışma Bradley ve ark. N Engl J Med 1991 Williams ve ark. Arthritis Rheum 1993

12. Parasetamol vs NSAİİ • 2000 ACR klavuzunda: • Yüksek doz parasetamol GİS yan etkileri benzer • Bu iki çalışmanının istatistiki gücü sınırlı • Meta-analiz çalışmalarında NSAİİ’ler istirahat ve hareket esnasında olan ağrıda daha etkili Eccles ve ark BMJ 1998

13. Parasetamol vs NSAİİ • İki hasta survey çalışmasında NSAİİ’ler parasetamolden daha etkili • Randomize kontrollu bir çalışmada (ACTA) diklofenak+misoprostol parasetamolden daha etkili Pincus ve ark. J Rheumatol 2000 Wolfe ve ark. Arthritis Rheum 2000 Pincus ve ark. Arthritis Rheum 2001

14. Osteoartrit ve Kondrit • Kondrositler inf. olayı başlatacak potansiyele sahip • Proinflamatuvar sitokinleri salgılarlar • IL-1 varlığında fosfolipaz A2 ve COX-2 indüksiyonu ile PGE2 salgılarlar • İn vitro deneysel OA çalışmalarda kondropati saptanır • Grade I kondropati ödem ve hücre inf ile karakterize

19. Normal kartilaj OA’lı kartilaj

20. OA ve Sitokinler Proinflamatuvar/ Katabolik Sitokinler • TNF-  • IL-1 • LIF • IL-17 Anabolik Sitokinler • IGF-1 • TGF- • FGF • BMP • Antiinflamatuvar/ İnhibitör Sitokinler • IL-4 • IL-10 • IL-13 • IL-1Ra • Regulatuvar Sitokinler • IL-6 • IL-8 Goldring MB, Connective Tissue Research 1999 Fernandes JC ve ark. Biorheology 2002

21. OA ve Proinflamatuvar Sitokinler • IL-1 ve TNF- OA’nın patolojik proçesi ile ilişkili • TNF- başlangıçta etkin, esas sorumlu IL-1 • Kondrosit ve sinoviyal h.lerden: • IL-6, IL-8 • MMP-1,2,3,7,8,9,13 • ProstoglandinE2 ekspresyonunu artırır • iNOS ekspresyonunu artırır • IL-1 kollajen ve PG sentezini inhibe eder

22. OA ve Proinflamatuvar Sitokinler • IL-17 kondrosit ve makrofajlardan: • IL-1, IL-6, TNF- ve MMP salgısını indükler • Kondrosit kültürlerinde NO yapımını artırır • Etkisi tam olarak gösterilemedi

23. OA ve Proinflamatuvar Sitokinler • LIF SS’de artar • Kondrositlerden IL-1 ve IL-8 ekspresyonunu • Sinoviyal fibroblastlardan IL-1 ve TNF- sekresyonunu artırır • MMP ve NO yapımını artırır • Kartilaj PG resorbsiyonunu stimule eder

24. OA ve Anabolik Sitokinler • Kartilaj tamirinde rol alırlar • PG biyosentezini artırırlar • Osteofit oluşumunu indüklerler • IL-1 ve TNF-’nın indüklediği kartilaj dejenerasyonunu azaltırlar

25. OA ve Antiinflamatuvar Sitokinler • IL-4, 10, 13; • Sinoviyal membran ve kartilajda spontan olarak artar • Eklem sıvısında yüksek saptanır • IL-1, TNF-, MMP ve PGE2 salgısını inhibe eder • IL-1Ra ve TIMP-1 salınımını artırır

26. OA ve Antiinflamatuvar Sitokinler • IL-1Ra; • Sinoviyal hücrelerden PGE2 • Kondrositlerden kollagenaz • Kartilaj matriks dejenerasyonunu bloke eder

27. OA ve Regulatuvar Sitokinler • IL-6 OA’da; • SS’da inflamatuvar h. sayısını artırır • Kondrosit proliferasyonunu stimule eder • IL-1’in MMP sekresyonu üzerindeki etkisinı artırır • TIMP yapımını indükler

28. OA ve Regulatuvar Sitokinler • IL-8 OA’da; • Eklem sıvısında konsantrasyonu artar • IL-1, IL-6 ve TNF- salgısını artırır • Kondrositlerde oksijen radikalleri ve 5-lipoksijenaz ürünlerinin yapımını artırır • IL-6 ve 8 tek başlarına kartilaj dejenerasyonuna yol açmazlar

29. Yıkıcı faktörler Büyüme faktörleri IL-1, TNF- LIF, IL-17 IGF, TGF- BMP (-) (+) Kondrosit (-) Regulatuvar ve inhibitör faktörler IL-4, IL-10, IL-13 IL-6, Enzim inh’leri OA’da kondrositlere etkili sitokinler

30. Biyomekanik/biyokimyasal Hasar Matriks Sentezinde bozulma IL-1 TNF- Sinoviyal Makrofaj Kondrosit Matriks yıkımı Kartilaj yıkım ürünleri OA’da kartilaj yıkımı Goldring MB, Expert Opin Biol Ther 2001

31. OA ve NO • IL-1 izole kondrositlerde iNOS sentezini arttırır • NOS ekspresyonu OA’lı kartilajda belirgin artar • PG ve kollajen II biyosentezini inhibe eder • MMP aktivitesini artırır, IL-1Ra sentezini inh eder • Kondrosit apoptozunu indükler • OA köpek modelinde iNOS inhibitörleri dejeneratif değişiklikleri azaltır Abramson ve ark. Best Pract Research Clin Rheum 2001 Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

32. Arginin iNOS NO Kartilaj hasarı PG sentezi (-) Sitokin sentezi (+) MMP sentezi (+) İnflamasyon Şişlik ve ağrı Hücre ölümü Apoptoz Nekroz OA’da iNOS’un rolü Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

33. OA ve PGE2 • IL-1 izole kondrositlerde COX-2 sentezini arttırır • COX-2 ekspresyonu OA’lı kartilajda belirgin artar • Antiproliferatif ve proapoptotik etkileri var • MMP-3 sentezini arttırır, TIMP-1 yapımını inhibe eder

34. Fosfolipitler Fosfolipaz A2 Araşidonik asit COX-2 5-LO Lökotrienler LTB4 Prostoglandinler Tromboksanlar PGI2, PGE2, TXA2 İnflamasyon ve ağrı Kemotaksis Sitokin sentezi? Yapısal değişiklikler? Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

35. OA ve Proteinazlar Metalloproteinazlar • Kollejenazlar: MMP-1, MMP-8, MMP-13 • Gelatinazlar: MMP-2, MMP-9 • Stromelysinler: MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11 • Membran tip: MMP-14 Agrekanazlar • Disintegrin ve metalloproteinaz tip: ADAM-TS4, ADAM-TS5 Diğer proteinazlar • Elastaz • Katepsinler: B, D, G, L • Koagulasyon sistemi proteinazları Hedbom ve ark. CMLS, Cell Mol Life Sci 2002

36. OA ve Proteinazlar • Morfogenez ve doku remodeling’i için gerekli • Proteinaz aktivitesi 3 kademede kontrol • Sentez ve sekresyon • Latent enzimin aktivasyonu • Proteinaz inhibitörlerinin inaktivasyonu • OA’da ekspresyonları ve yapımları artar

37. OA ve MMP • Kartilajın parçalanmasında önemli rol oynar • OA’lı hastaların sinoviyal sıvılarında artar • TIMP de artar ve MMP ile korele • Kollejenazlar doğal durumdaki kollajeni parçalar • Hız sınırlayıcı basamak • MMP-13 OA’da önemli, tip II kollajeni parçalar • Gelatinazlar, stromelisinler ve katepsinler geri kalan fragmentleri

38. OA RA İmmün h.etkileşimi Biyomekanik güçler IL-1 INF T ve B lenfosit Makrofaj Sinoviyum IL-1 TNF IL-1 TNF Sinoviyal fibroblast Osteofit Kondrosit Kondrosit IL-1 Nötral proteazlar Nötral proteazlar IL-1 IL-1 Kartilaj yıkımı Goldring MB, Connective Tissue Research 1999

39. Büyüme faktörleri Sitokinler + ± Ağır metal şelatörleri PA/Plazmin - + Pro-MMP Aktif MMP ECM Yıkımı + - + TIMP - PKC, NF-B Kinaz inh.leri Thiol ve serin proteazlar MT-MMP MMP sentez ve aktivitesini etkileyen faktörler Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

40. Ribbens ve ark. Rheumatology 2000

41. Pay ve ark. Clinical Rheumatology 2002

42. OA ve Ağrı • OA’da sinovit lokal ve intermitent • Ağrı sinovitin şiddeti ile ilişkili değil • Sinovit olmasada ağrı olabilir • OA’da ağrı kartilaj kaybı ile orantılı değil • Kartilajın norolojik inervasyonu yok

43. OA ve Ağrı Kas ağrısı Subkondral kemikte basınç artışı Sinovit Kapsulün gerilmesi Ligament ve tendon yapışma yerlerinde gerilme Periost reaksiyonu

44. Osteoartrit ve Osteit • “Osteoartrit” adında inf var • Osteofit gelişmi ile karakterize • Subkondral kemik etkilenimi belirgin • Subkondral skleroz klasik bulgulardan

45. OA ve Subkondral kemik • Subkondral kemik bilateral 5 cm, trabekular kemik • Mikroanatomi OA’da farklı • OA’lı spongioz kemik: • Daha yoğun, kalın, birbiriyle ilişkisi azalmış, plaka şeklinde

46. OA ve Subkondral kemik • Subkondral kemik TGF- vb sitokinleri salgılar • Kemik ve kartilaj tamirini stimule eder • Osteoklast apoptozunu indükler, • Takiben osteoblast prekürlerine kemotaktik rol oynar • Bu doku tamir cevabı eklemin stabilitesini artırmaya yönelik adaptasyon mknz

47. Subkondral kemik doku tamir cevabının klinik ve radyolojik bulgularla ilişkisi var mı? • Doku tamir cevabı hafif inflamasyon ile birlikte • İnflamasyon ödeme yol açar • Bu değişiklikler klinik olarak ağrı ve fonksiyon kaybı ile karakterize • MRG’de ödem, sintigrafide artmış aktivite alanları

49. Subkondral kemik doku tamir cevabının ağrı ile ilişkisi var mı? • Gonartrozlu 401 hasta (351 ağrılı, 50 ağrısız) • MRG bulgular %78 vs %30 • Geniş çaplı lezyon %35 vs %2 • Sintigrafi bulgularıda MRG ile aynı yönde Felson ve ark. Ann Int Med, 2001

50. OA Başlatıcı faktörler Yaş, kilo, genler Anormal kemik anatomisi Anormal biyomekanik Kemik matriksten salgılanan faktörler TGF- Osteoklast apoptozunun indüksiyonu Kemik turnover’ında artış Doku tamir cevabı Kemik turnover/tamir Hafif inflamasyon ve ödem Anjiyogenez ve osteoblast proliferasyonu Sintigrafi ve MRG bulguları Subkondral ödem Diz ağrısı OA patogenezi ve kemik perspektifi Beary SF. Curr Rheumatol Reports 2001