Flumazenil en anestesia libre de benzodiacepinas

1. Flumazenil en anestesia libre de benzodiacepinas Su eficacia para acelerar la recuperación anestésica

2. Índice de la presentación • Descripción del estudio • Análisis de costos • Dimensión ética • Análisis crítico

3. Mecanismo de accion del flumazenil

4. Teorías: • Actividad intrínseca del flumazenil. • Existencia de endocepinas. • Ingesta.

5. Antecedentes bibliográficos • “Effect of Flumazenil on Bispectral Index Monitoring in Unpremedicated Patients”; Anesthesiology 2009; 110: 1036-40 • “Flumazenil expedites recovery from sevoflurane/remifentanil anaesthesia when administered to healthy unpremedicated patients”; Eur J Anaesthesiol 2010; 27: 955-959

6. Fundamentos • Mayor poder: Error Beta 10% • Mayor seguridad: Error Alfa 1% • Criterios de inclusión y exclusión más estrictos: Muestra más homogénea • Aplicabilidad: técnica anestésica más difundida • Necesidad de trabajos de mayor poder metodológico.

7. Hipótesis Pregunta ¿Es eficaz el flumazenil para acelerar el despertar a pacientes sometidos a anestesia generalbalanceada libre de benzodiacepinas? Hipótesis Los pacientes que reciban flumazenil despertarán antes que el grupo control.

8. Objetivos Principales • Comparar el tiempo de recuperación de la anestesia general balanceada entre el grupo de pacientes que reciben una dosis única de 0.3 mg de flumazenil al finalizar la anestesia y el grupo que recibe placebo. Se tomará como resultado primario el tiempo a la evocación a la fecha de nacimiento y como mediciones secundarias el tiempo a la ventilación espontánea, la apertura ocular espontánea y al llamado, el tiempo a la extubación y el valor de BIS. Secundarios • Describir posibles reacciones adversas del flumazenil.

9. Tipo de estudio • Ensayo clínico controlado doble ciego. • Multicéntrico. • Asignación aleatoria de pacientes que serán sometidos a colecistectomía laparoscópica bajo anestesia general balanceada.

10. Centros • Hospital General de Agudos Juan A. Fernández. • Hospital General de Agudos Ignacio Pirovano. • Hospital de Clínicas José de San Martin de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

11. Población y muestra Población Pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica. Muestra Pacientes atendidos en los 3 centros participantes. Muestreo no probabilístico a casos consecutivos.

12. Criterios de inclusión • Edad mayor 21 años y menor de 65 años, dispuesto y capacitado para firmar el formulario de consentimiento informado. • Paciente programado para colecistectomía por vía laparoscópica. • Clasificación de ASA I o II.

13. Criterios de exclusión • Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. • Desórdenes del Índice de Masa Corporal (IMC <18 o >30 ). • Condiciones clínicas que puedan afectar el nivel de conciencia (Epilepsia/convulsiones, ACV, estupor o demencia). • Tratamiento con drogas sedantes/hipnóticas o cualquier agente que pueda interferir con el metabolismo del GABA o con la función de su receptor en los últimos 3 meses. • Tratamiento con drogas sedantes/hipnóticas o cardiovasculares (vasoactivos) que puedan influenciar el monitoreo con BIS.

14. Criterios de exclusión • Cirugía con una duración mayor a tres (3) horas. • Conversión de la cirugía a técnica abierta (laparotómica). • Pérdida sanguínea intraoperatoria estimada mayor a 15 ml/kg. • Registro de glucemia intraoperatoria alterada (menor a 70 mg/dL o mayor a 180 mg/dL)

15. Calculo de tamaño muestral • Formula de comparación de medias • Zα para error α de 1% a test bilateral • Zβ para error β de 10% (potencia de 90%) • S² varianza de tiempo (min) de Evoc . F. Nac. • d² diferencia mínima a detectar (2 minutos)

16. Aleatorización • Se confeccionarán 60 sobres opacos y numerados que contendrán la palabra "FLUMAZENIL" o "PLACEBO" y un instructivo en su reverso. • División en tres bloques de 20 sobres por cada hospital. • Aleatorización de los sobres llevada a cabo: Persona ajena al grupo investigador Experta en metodología de la investigación Sistema computarizado de aleatorización Bloques de a cuatro y estratificado por centro • Planilla de vinculación (nº sobre-contenido) retenida por esta persona • Sólo le será entregada a los investigadores tras la finalización de la etapa de recolección de datos.

17. Plan estadístico de Análisis de Datos • Variables categóricas: Se informarán como porcentaje. • Variables numéricas continuas: Se informarán como medidas de tendencia central y de dispersión. • En todos los casos se considerará significativo un valor de p<0,01.

18. Procedimientos • Monitoreo según normas FAAAR y registro • Coadyuvantes, ATB e hidratación EV • BIS y registro • Inicio de infusión de remifentanilo • Inducción con propofol y relajante muscular • Intubación orotraqueal y ARM • Inicio de vaporización de sevofluorano

19. Procedimientos • Morfina EV • Profilaxis nauseas y vómitos POP • Hemoglucotest, registro y tto • Monitoreo de relajación residual y tto • Ajuste de infusión de remifentanilo ASIGNACION ALEATORIA DEL SUJETO DE ESTUDIO

20. Procedimientos • Preparación de la jeringa por personal entrenado pero ajeno al estudio • Cierre de vaporizador de sevofluorano • Administración de la jeringa “X” TIEMPO CERO • Registros • Llamado cada 30 segundos • Ventilación manual

21. Procedimientos End points • Ventilación espontánea • Apertura ocular al llamado • Extubación • BIS • Evocación de fecha de nacimiento Permanencia en quirófano y en sala de recuperación

22. Formulario de Reporte de Caso (CRF)

23. Formulario de Reporte de Caso (CRF)

24. Riesgos “Posibilidad de que ocurra un daño” Físicos Efectos Adversos de la intervención o procedimiento. Mentales o emocionales Cuando se afecta los valores o derechos del participante. Económicos Pérdidas pecuniarias. Res 1480 Min Sal NacSept 2011

25. Riesgos Clasificación • Según Frecuencia • Según Severidad

26. Riesgos Del sujeto de investigación • Efectos Adversos Relacionados o no con la medicación en estudio • Riesgos propios y/o efectos adversos del procedimiento quirúrgico.

27. Riesgos

28. Riesgos Del proyecto de investigación • Negativa de los pacientes a participar del ensayo. • Prolongación del tiempo de enrolamiento de pacientes.

29. Riesgos Del proyecto de investigación • Demoras en la aprobación por los Comités de Ética. Aprobación para el Hospital Pirovano. • Demoras y/o negativa a la realización del protocolo en ANMAT??????

30. Riesgos Del proyecto de investigación • Falta de disponibilidad de drogas, equipamientos e insumos. • Cierre de Quirófano: remodelación, epidemias.

31. Factibilidad Tiempo • Cantidad de colecistectomías laparoscópicas por centro. • Cantidad de investigadores por centro. • Cooperación de terceros. • Cantidad de pacientes necesarios (60 ptes). • Falta de experiencia de los investigadores.

32. Costos - Recursos Materiales Humanos Tiempo

33. Materiales • Drogas • Artículos de Oficina

34. Humanos • Hora R4 Anestesia: 30 pesos. • Hora Técnico de Anestesia: 27 pesos.

35. Drogas e Insumos Departamento de Farmacia y Laboratorio Hospital Naval Pedro Mayo, 12/10/2011

36. Una anestesia promedio Departamento de Farmacia y Laboratorio Hospital Naval Pedro Mayo, 12/10/2011

37. Una anestesia promedio Departamento de Farmacia y Laboratorio Hospital Naval Pedro Mayo, 12/10/2011

38. Artículos de Oficina

39. Tiempo

40. Horas estimadas por investigador Reclutamiento y Carga de Datos • 4 cirugías/semana • 4 hs/paciente 16 hs/sem/investigador Análisis de datos y Redacción del informe • 2 reuniones semanales en cada centro • 1 reunión semanal con los 6 investigadores

41. Diagrama de Gantt

42. Diagrama de Gantt

43. Ética

44. Consentimiento Informado Se le entregará al potencial participante: • Hoja informativa: Será acompañada de explicación verbal y discusión del estudio con el sujeto. • Formulario de consentimiento informado para la firma.

45. Hoja Informativa • Nombre del trabajo. • Centros donde se realizará el estudio. • Objetivo. • Tipo de Tratamiento que recibirán los pacientes de cada rama del estudio: Anestesia general + Flumazenil/Placebo • Número de participantes: 60 pacientes • Forma y Probabilidad de asignación a cada tratamiento.

46. Hoja Informativa • Aspectos experimentales del estudio: Interrogante acerca de este nuevo uso farmacológico del Flumazenil • Participación Voluntaria. • Riesgos: Posibles efectos adversos del Flumazenil. • Compromiso de los investigadores de prestar tratamiento adecuado a los posibles efectos adversos (relacionados y no relacionados) • Beneficios: Posible despertar más precoz. Colaborar en un tema de interés para la comunidad científica. • Compensación: No hay ningún tipo de compensación económica para el participante ni para el investigador.

47. Hoja Informativa • Confidencialidad: Codificación de los datos personales. • Duración de la participación: El estudio se llevará a cabo desde que el paciente ingresa en el quirófano hasta que abandone la sala de recuperación anestésica. • Personas a contactar: Nombre y teléfono de los investigadores a cargo de su centro • Contacto del Comité de Ética: Persona a contactar, teléfono, horario de atención

48. Formulario de Consentimiento Informado Yo, _, por medio de la presente hago constar que he sido invitada por el/la Dr./Dra. _ a participar en el ensayo clínico controlado titulado “Flumazenil en anestesia libre de benzodiacepinas: Su eficacia para acelerar la recuperación anestésica”.El Dr/Dra me ha brindado información suficiente acerca del estudio. Me han sido explicados y entiendo los riesgos y beneficios que conlleva mi participación. He leído atentamente la hoja de información acerca del estudio y tuve la oportunidad de realizar preguntas y evacuar todas mis dudas.Entiendo igualmente que mi participación en la presente investigación es voluntaria y que puedo manifestar en cualquier momento mi decisión de retirarme de la misma, sin que esto afecte de ninguna manera la calidad del tratamiento médico-quirúrgico al cual voy a ser sometido.Los datos recogidos serán tratados con la más absoluta confidencialidad, y no podrán ser divulgados fuera del contexto científico para el cual fue diseñado el presente estudio.Firma del participante Aclaración _De acuerdo con la normativa vigente y con las Pautas del Comité de Ética del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires me comprometo como investigador a respetar la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial en su última versión.Investigador a Cargo Firma Aclaración _Tipo y Número de documento _

49. Relación Riesgo-BeneficioFÁRMACOS Y DOSIS • La dosis de flumazenil administrada será de 0,3mg (Dosis habitual en anestesia: 0,3-0,6 mg) • Será administrado por un médico anestesiólogo en formación familiarizado con su uso • Será administrado en el contexto de un quirófano siendo el paciente monitorizado según las normas de la FAAAR

50. Relación Riesgo-BeneficioFÁRMACOS Y DOSIS • El grupo C recibirá un placebo y será sometido a una anestesia general balanceada convencional. • Dado que el flumazenil es utilizado con la única finalidad de acelerar el despertar, no se puede considerar que el grupo C esté siendo privado de un beneficio significativo.