Immunité et Physiopathologie du Paludisme

1. Immunité et Physiopathologie du Paludisme Professeur Ermanno CANDOLFI candolfi@unistra.fr

2. L'infection n'aboutit pas forcément à la maladie et la maladie n'est pas forcément grave: le devenir de l'infection dépend de toute une série de facteurs, y compris la virulence du parasite, la génétique et l'immunité de l'hôte.

3. Histoire Antiquité :Fièvre des marais 1880 :Découverte du Plasmodium par Alphonse Laveran 1897 : Découverte du vecteur, un moustique 1964 : Premier cas de résistance à un antimalarique et apparition de la résistance des moustiques au DDT

4. Définition • Maladie infectieuse humaine • Fébrile • Due à des protozoaires: • les Plasmodium • Transmise (piqûre moustique)

5. Globules rouges infectés par Plasmodium

6. Espèces responsables • Plasmodium falciparum • Plasmodium vivax • Plasmodium ovale • Plasmodium malariae • Plasmodium knowlesi

7. Cycle • Chez l'être humain = cycle asexué • intra hépatique (exo érythrocytaire) • intra érythrocytaire

8. Cycle Cycle asexué : phase intra hépatique A = sporozoïte B = schizonte B A A

9. Cycle Cycle asexué : phase intra érythrocytaire C (et F) = mérozoïte D = trophozoïte E = schizonte C F D E

10. Cycle Chez le moustique = cycle sexué G = gamétocyte A = sporozoïte A G G

11. Cycle Plasmodium vivax et ovale H A = sporozoïte B = schizonte H = hypnozoïte B A

12. Données épidémiologiques mondiales • 300 à 500 millions de cas déclarés • 1 africain sur 2 / an • 1 à 2 millions de morts / an • 1 enfant meurt toutes les 12 secondes de paludisme

13. Données nationales • 8000 cas de paludisme par an en France • 85 % de ces cas sont dus à P. falciparum

14. Répartition géographique Plasmodium falciparum • Afrique inter tropicale (Madagascar) • Amérique inter tropicale (Sud) • Asie (Asie du Sud-Est, sous continent indien)

15. Répartition géographique Plasmodium vivax • Afrique inter tropicale (Madagascar) • Amérique inter tropicale (Centre et Sud) • Asie inter tropicale

16. Répartition géographique Plasmodium ovale Afrique inter tropicale

17. Répartition géographique Plasmodium malariae • Afrique, Amérique, Asie • inter tropicale

18. Transmission du paludisme • Moustique (vecteur ; maladie vectorielle) • Genre Anopheles • Seule la femelle est hématophage • Elle pique la nuit

19. Anophèle femelle hématophage

20. Modalités accessoires de transmission • Transfusion sanguine • Transplantation d'organe, greffe de moelle osseuse • Accidents d'exposition au sang • Toxicomanie intra veineuse • Fœtale

21. Nature du paludisme • Paludisme d'importation • Paludisme autochtone (à déclaration obligatoire) • Paludisme d'aéroport

22. Clinique • Incubation Variable selon les espèces : • P. falciparum : 7 à 15 jours …..à 1 an • P. vivax - P. ovale : 15 jours….à 3 ans (vivax) et 5 ans (ovale) • P. malariae : 21 jours…………. à 20 ans

23. Clinique des accès simples • Accès de primo-invasion • Fréquent +++ • Embarras gastrique fébrile • ~~> Accès à fièvre périodique • Frissons (violents) (39°C) 1h • Chaleur (fièvre 40-41°C) 3-4h • Sueurs (37°C) 2-4h • Tous les 2 jours (falciparum, vivax, ovale) • Tous les 3 jours (malariae)

24. Evolution naturelleP. falciparum accès de primo-invasion   accès à fièvre périodique  accès grave >>décès  paludisme viscéral évolutif

25. Complications cliniques • Neuropaludisme • Paludisme viscéral évolutif • Fièvre bilieuse hémoglobinurique • Néphrite quartane

26. Neuropaludisme mortel (coma)

27. Thrombose capillaire cérébrale

28. Thrombose capillaire placentaire

29. Evolution naturelle des autres espèces accès de primo-invasion  accès à fièvre périodique  paludisme viscéral évolutif

30. Immunité et physiopathologie Objectifs • Savoir les concepts généraux et grandes lignes de l'immunité anti-Plasmodium • Connaître les principaux antigènes plasmodiaux et leur rôle • Connaître le polymorphisme et la variation antigénique du Plasmodium • Connaître les interactions entre la réponse immunitaire de l’hôte et la physiopathologie de la maladie

31. 1 GRANDES LIGNES DE LA REPONSE IMMUNE

32. Acquisition de l’immunité en zone d’endémie • Transfert passif de l'immunité maternelle (par le biais des IgG transmises à travers le placenta). • Prémunition (immunité relative) • Maintenance d’une semi-immunité nécessite une réinfection fréquente. • Tolérance clinique • Perte de la semi-immunité au cours de la grossesse ou après un an sans réinfection

33. 2 PRINCIPAUX ANTIGENES PLASMODIAUX • Plasmodium = eucaryote inférieur • complexité génétique cinq fois plus grande que celle d'une bactérie • envahit trois types cellulaires différents (érythrocyte, hépatocyte et cellule épithéliale de l'estomac moyen du moustique) • survit dans différents environnements hostiles. • ~~~>structure antigénique complexe et variable

35. Les antigènes plasmodiaux sont particulièrement bien connus et la séquence génique complète est connue pour la plupart des antigènes protéiques. • Outre la spécificité de stade, les antigènes plasmodiaux possèdent une série de caractéristiques importantes:

36. i. Un petit nombre de molécules est exprimé à la surface des stades d'invasion extracellulaires • fonctions biologiques cruciales d'adhérence aux cellules hôtes qu'elles sont sur le point d'envahir • CSP-1 et SSP2/TRAP des sporozoites (dans les hépatocytes), • MSP-1 et MSP-2 des mérozoites (dans les globules rouges) • Pfs230, Pfs45/48 et Pfs25 à la surface des ookinètes (dans le moustique).

37. ii) les stades d'invasion sont munis des organelles caractéristiques des Apicomplexa • complexe apical avec Rhoptries et Micronèmes • antigènes immunodominants sont localisés à ce niveau; c'est le cas d'AMA-1, RAP1/3 et Rhop 1/3, EBA-175, Ag512.

38. Complexe apical contenant des rhoptries et des micronèmes

40. iii) certaines molécules d'origine parasitaire sont exprimées à la surface de l'érythrocyte • fonctions biologiques fondamentales • cytoadhérence à l'endothélium vasculaire, • l'évasion immunitaire • le transport trans-membranaire Par exemple PfEMP-1, la séquestrine et les rifines.

41. iv) certaines molécules d'origine parasitaire sont exprimées à la surface de l'hépatocyte infecté • par l'intermédiaire des molécules MHC de classe I • CSP-1, LSA-1 & LSA-2, STARP.

42. v) Certains antigènes proviennent de l'intérieur du parasite • Ces molécules sont soit excrétées soit libérées • Extrêmement immunogènes • Impliquées dans l'immunopathologie. • HRP-2, pLDH , aldolase

43. 3 MECANISMES DE L'IMMUNITE La réponse immune correspond à une série d'évènements complexes, impliquant différents mécanismes effecteurs, dont l'importance relative peut varier considérablement d'une combinaison hôte-parasite à une autre. Pour mieux comprendre l'immunité antipalustre, il est nécessaire d'examiner chacun des mécanismes effecteurs.

44. 3.1 ROLE DES ANTICORPS • Le rôle protecteur des anticorps a été démontré lors d'expériences de transfert passif d'immunoglobulines provenant de donneurs adultes semi-immuns à des enfants infectés. • Le passage d'anticorps de type IgG à travers le placenta est une autre forme de transfert passif d'immunité de la mère immune à son enfant, ce transfert assure une protection effective de l'enfant pendant les premiers six mois.

46. CD8+ producteurs d’IFN-gamma +++ Foie Globules rouges (absence de CMH1 et 2) Ac+++

47. Modes opératoiresdes AC • blocage de la dispersion des mérozoites • inhibition de l'invasion • destruction intracellulaire du parasite • inhibition ou réversion de la cytoadhérence: • la fécondation peut être bloquée par les anticorps • synergie avec différentes cellules effectrices (macrophages et lymphocytes T) • Mais des souris KO pur FcgR ou de complément éliminent aussi les parasites

48. 3.2 ROLE DES LYMPHOCYTES T • Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ producteurs d’IFN-g jouent un rôle crucial dans l'immunité contre le paludisme. • Les souris sans lymphocytes T développent une parasitémie fulgurante, rapidement mortelle à P. chabaudi et redeviennent capables de contrôler leur infection après transfert de lymphocytes T CD4+.

49. Rôle des lymphocytes T dans l'immunité contre la phase érythrocytaire • Activation des macrophages et contrôle de la production d'anticorps. • Les anticorps T-indépendants ne jouent qu'un rôle minime lors des stades précoces de l'infection et seulement dans certains des modèles expérimentaux.

50. Th1 versus Th2 • Réponse immune initiale = Th1 • Switch vers Th2 dans les phases chroniques correspondant à un contrôle de la prolifération du parasite par les Ac