Rūta Babarskienė KMUK Kardiologijos klinika

1. Inkstų pažeidimas sergant AH. Ar viską žinome? Rūta Babarskienė KMUK Kardiologijos klinika

2. KARDIOVASKULINĖS RIZIKOS ŽYMENYS • Hipertenzija* • Rūkymas • Antsvoris* (KMI >30 kg/m2) • Nejudra • Dislipidemija* • Cukrinis diabetas* • Mikroalbuminurija • GFG <60 ml/min • Amžius (vyresni nei 55 vyrai, 65 moterys) • Ankstyva IŠL šeimoje Chobanian A et.al Hypertension, Dec. 2003

3. INKSTAI Inkstai yra sudėtingas organas, turintys fizikinius, biocheminius ir fiziologinius mechanizmus Pagrindinės inkstų funkcijos: • filtracija • reabsorbcija

4. AMŽIUS IR INKSTŲ FUNKCIJA GFG <60 ml/mkn/1.73㎡,% absoliutus diabetas hipertenzijabe CD ir be hipertenzijos

5. Diabetas Hipertenzija 50.1% 27% INKSTŲ PAŽEIDIMO PRIEŽASTYS Pacientų skaičius Glomerulonefritas Kitos Manoma 10% 13% 95% CI 700 600 500 Dializuojamų pacientų skaičius (tūkstančiai) 400 520,240 300 281,355 200 243,524 100 r2=99.8% 0 1984 1988 1992 1996 2004 2000 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

6. HIPERTENZIJA IR INKSTAI • Hipertenzija svarbi ir nepalanki inkstų funkcijos sutrikimo priežastis • Hipertenzija gali skatinti inkstų funkcijos nepakankamumo progresavimą Esminis klausimas - Ar efektyvus hipertenzijos gydymas gali apsaugoti nuo inkstų funkcijos nepakankamumo išsivystymo ar sustabdyti inkstų ligos progresavimą?

7. Priklausomybė tarp hipertenzijos ir inkstų pažeidimo Piktadarys ar auka? Inkstų ligos gali sukelti hipertenziją Inkstų ligos • Hipertenzijos pasekmė • inkstų pažeidimas Hipertenzija  šis mechanizmas turi grįžtamąjį ryšį

8. MIKROALBUMINURIJA – KAIP BLOGĖJANČIOS INKSTŲ FUNKCIJOS ŽYMUO Mikroalbuminurija – tai subklinikinė būklė, signalizuojanti apie funkcinius ir struktūrinius inkstų pažeidimus dar prieš pradedant blogėti inkstų funkcijai. Tai svarbus klinikinis tyrimas, išaiškinantis pacientus su padidėjusia inkstų pažeidimo rizika ir labai tinkantis prevencijai.

9. MIKROALBUMINURIJOS NUSTATYMO BŪDAI MIKROALBUMINURIJA GALI BŪTI NUSTATOMA : • Nefelometriniu būdu • Imunocheminiais būdais renkant paros šlapimą arba vienkartiniame rytiniame šlapime nustatant albumino ir kreatinino kiekį bei jų santykį. Albumino ir kreatinino santykis nuo 2,5mg/mmol iki 25 mg/mmol vyrams ir nuo 3,5 mg/mmol iki 35 mg/mmol moterims rodo mikroalbuminuriją . • Trečiasis būdas yra pusiau kiekybinis – tai mėginio juostelės. Mikroalbuminurija nustatoma pagal pasikeitusią juostelės spalvą. Mikroalbuminurijos tyrimą reikia kartoti per 3-6 mėnesius. Mikroalbuminurija nustatoma, kai yra teigiami du iš trijų testų. Ją nustatant, svarbu ekskliuduoti būkles, laikinai galinčias padidinti albuminų išsiskyrimą su šlapimu. Tai karščiavimas, aktyvi infekcija, piurija, fizinis krūvis, emocinis stresas, šalta aplinka, ryški hiperglikemija

10. ALBUMINO EKSKRECIJOS SUTRIKIMAI

11. LĖTINĖS INKSTŲ LIGOSSTADIJOS Stadija 1; GFG> 90 mL/min.1.73m2 Stadija2; GFG 60-90 mL/min.1.73m2 Stadija3; GFG 30-60 mL/min.1.73m2 Stadija4; GFG 15-30 mL/min.1.73m2 Stadija5; GFG <15 mL/min.1.73m2 Cockroft-Gault formulė – kreatinino klirensas ml/min: (140-amžius) x svoris kg Kreatinino klirensas = ----------------------------------- x 0,85( moterims) (72 X kreatinino konc. mg/l)* Kreatinino koncentracija mg/dl - µmol/l: 88,4 * kreatinino koncentracija µmol/l×0,814

12. MIKROALBUMINURIJOS STEBĖSENOS KLINIKINĖ REIKŠMĖ Pirmine hipertenzija sergantis pacientas, kuriam yra mikroalbuminurija, priskiriamas didelės rizikos grupei. Tokiam pacientui būna: • didesnis arterinės hipertenzijos laipsnis, sutrikęs cirkadinis kraujospūdžio ritmas(nėra naktinio sumažėjimo); • didesnis organų taikinių pažeidimo laipsnis (nepalanki kairiojo širdies skilvelio geometrija, subklinikinė kairiojo širdies skilvelio sistolinė ir(ar) diastolinė disfunkcija, sustorėjusi miego arterijų intima-medija, hipertenzinė retinopatija); • ryškesni metaboliniai pokyčiai (hiperinsulinemija, dislipidemija, padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija, suaktyvėjusi renino-angiotenzino sistema, padidėjęs arterinio kraujospūdžio jautrumas druskai); • padidėjusi inkstų nepakankamumo rizika; • padidėjusi kardiovaskulinė rizika.

13. INKSTŲ PAŽEIDIMO MECHANIZMAS

14. HIPERTENZINĖS NEFROPATIJOS GYDYMO STRATEGIJA • Optimali AKS kontrolė (<140/90 mmHg). • Pacientams, kuriems yra proteinurija > 1g per parą ir(arba) lėtinis inkstų nepakankamumas, tikslinis AKS yra 130/80-125/75 mmHg. • AKF inhibitoriai – pirmiausiai pasirenkami nefroprotekciniai vaistai. • AKF inhibitorių pradedama skirti standartinėmis dozėmis – sumažinti arba stabilizuoti mikroalbuminuriją, pasiekti tikslinį AKS. • Pasiekus tikslą, mikroalbuminuriją stebėti kas 6 mėn.

15. AKF INHIBITORIAI Teigiama, kad AKF inhibitoriai, plėsdami eferentinę (poglomerulinę) arteriolę, sumažina intraglomerulinį spaudimą – vieną svarbiausių inkstų ligų progresavimo veiksnių. Teigiamas AKF inhibitorių poveikis inkstams taip pat susijęs su įvairiais kitais veiksniais: • Angiotenzinas II yra augimo faktorius (mitogenas). AKF inhibitoriai, mažindami jo koncentraciją, slopina mezangiumo ir intrarenalinių kraujagyslių ląstelių proliferaciją (antiproliferacinis poveikis). • AKF inhibitoriai skatina susidaryti bradikininą, kuris aktyvina metaloproteinazes – fermentus, ardančius ekstraląstelinį matriksą (antifibrozinis, antisklerozinis poveikis).

16. AKF INHIBITORIAI AKF inhibitoriai, plėsdami eferentinę (proglomerulinę) arteriolę, sumažina intraglomerulinį spaudimą – vieną svarbiausių inkstų ligų progresavimo veiksnių. AKF inhibitorių poveikis inkstams taip pat susijęs su įvairiais kitais veiksniais: • Bradikininas stimuliuoja azoto oksido sintezę (vazodilatacinis-endotelio funkciją gerinantis poveikis). Toks AKF inhibitorių poveikis įrodytas kituose kraujagyslių baseinuose.

17. AKF INHIBITORIAI • AKF inhibitoriai tiesiogiai mažina glomerulų bazinės membranos laidumą, dėl to mažėja proteinurija – svarbus inkstų ligų progresavimo veiksnys (antiproteinurinis poveikis). • Proteinurija skatina išskirti galingą vazokonstriktorių – endoteliną-1 (ET-1) proksimalinių kanalėlių ląstelėse. Yra duomenų, kad kai kurie AKF inhibitoriai sumažina ET-1 kiekį.

18. AKFinhibitorius pvz. trandolaprilis KKBDHP pvz.nifedipinas, amlodipinas Verapamilis Vas afferent Vas efferent

19. FAKTORIAI, PAAIŠKINANTYS SKIRTINGĄ KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ POVEIKĮ INKSTAMS  No effect;  Decrease. # Decreased only if blood pressure reduced and on low salt diet. † Data from both animal and human experiments. ** Data from animal models. Note, however, that renal autoregulatory mechanisms are not affected by ACE inhibitors. Bakris GL et.al.: Am J Kidney Dis 36:646-661, 2000

20. 509 Verapamil + Trandolapril Amlodipine+Trandolapril -100 -300 -500 -700 -900 Verapamilio ir Amlodipino palyginimas, mažinant proteinuriją inkstų ligomis sergantiems pacientams, be CD (VVANNTT) N=69 P<0.05 D Proteinuria (mg/day) 831 BL Proteinurija=3187 mg/day SKS=125 mmHg BL Proteinurija=2954 mg/day SKS=127 mmHg Boero R et.al. Am J Kidney Dis 42:67-75, 2003.

21. IRMA 2 RENAAL IDNT BENEDICT Normoalbuminurija Mikro Makro TIN µg/min < 20 20 - 200 > 200 18 0 25 13 Cukrinio diabeto trukmė /metais/)

22. IFN Normoalbuminurija Mikroalbuminurija Makroalbuminurija µg/min <20 20-199 200 _ > RENAAL and IDNT - galima perspėti ligos progresavimą iki vėlyvųjų inkstų nepakankamumo stadijų išsivystymo RENAAL IDNT Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-9. Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 851-60. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

23. 30 Placebas (n=762) RR 0.72 (95% CI 0.58-0.89) P=0.002 20 % sergantys išreikštu IFN Losartanas (n=751) 10 0 0 12 24 36 48 Mėnesiai RENAAL: angiotenzino II antagonistai ir inkstų funkcijos nepakankamumas Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.

24. RENAAL:Proteinurija ir kardialiniai įvykiai sergant 2 tipo diabetu KV įvykiai Širdies nepakankamumas 6 6 4 4 Šansų santykis Šansų santykis 2 2 0 0 ³ ³ 5.25 5.25 <.5 2.0 2.95 4.4 <.5 2.0 2.95 4.4 Albuminurija (g/g) Albuminurija (g/g) De Zeeuw et al. Circulation 2004

25. Didelė naudapacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir inkstų ligomis – apsaugoma nuo ligos rogresavimo – nuo makroalbuminurijos iki dializių poreikio

26. LIN Normoalbuminurija Mikroalbuminurija Makroalbuminurija µg/min <20 20-199 200 _ > IRMA-2:mikroalbuminurijos progresijos profilaktika RENAAL IDNT IRMA-2 PROCOPA Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

27. 20 Placebas (n=201) 15 RR 0.32 (95% CI 0.15-0.65) P<0.001 Makroalbuminurija (%) 10 Irbesartanas (300mg; n=194) 5 0 12 0 3 18 6 24 Mėnesiai IRMA-2: apsauga nuo makroalbuminurijos išsivystymo Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.

28. INKSTŲ PAŽEIDIMAS ( MAKROALBUMINURIJA ) NESERGANTIEMS CUKRINIU DIABETU?

29. TIKSLAS:palyginti trandolaprilio4mg, verapamilio480mg, verapamilio/ trandolaprilio360/4mg, atenololio 100mg efektą mažinant proteinuriją ir kraujospūdį Atrankos kriterijai: Pirminė inkstų liga AKS: > 130/85mmHg Proteinurija: >1g/d (>3 mėn) Kreatinino klirensas: >50ml/min/1,73m2 Tyrimo trukmė – 24 savaitės PROCOPA studija:

30. PROCOPA studija:ARTERINIS KRAUJOSPŪDIS PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:729-737

31. Atenolol (50mg) Verapamil (240mg) Trandolapril (2mg) Verapamil/trandolapril (180/2mg) 0 -10 -20 % proteinurijos mažinimas -30 -40 -50 (n=119) -60 NE DIABETINĖ NEFROPATIJA MAŽINAMA PROTEINURIJA A prospective, randomized, double-blind, controlled trial designed to compare proteinuria reduction when BP was lowered to the same level PROCOPA Study Group. J Hypertens 2002; 20: 729-37.

32. PROCOPA studija: PROTEINURIJA PROCOPA Studija PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:729-737

33. Labai svarbus žingsnis– apsauga nuo mikroalbuminurijos išsivystymo

34. LIN Normoalbuminurija Mikroalbuminurija Makroalbuminurija UAE (µg/min) <20 20-199 200 _ > BENEDICT studija ankstyva profilaktika – mikroalbuminurijos perspėjimas RENAAL IDNT BENEDICT IRMA-2 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

35. Ar galima apsaugoti nuo mikroalbuminurijos išsivystymo sergančius cukriniu diabetu?

36. Pacientai Tikslas Kontrolės tikslas Tikslinis kraujospūdis 1204 pacientų, sergantys 2 tipo diabetu ir turintys normalią albumino ekskreciją Apsaugoti nuo mikroalbuminurijos išsivystymo (nefropatijos pradžia) HbA1c <7.0% ≤120/80mmHg BENEDICTstudija Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

37. STUDIJOS DIZAINAS Įtraukimo periodas GYDYMO PERIODAS Trandolaprilis (2mg/d) AKFi neskiriami KKB neskiriami Verapamilis S.R. (240 mg/d) Randomizacija Trandolaprilis (2mg/d) plius Verapamilis S.R. (180 mg/d) Placebas 0 6 12 18 24 30 36 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 mėnesiai savaitės Albuminas šlapime AKS vertinimasir įprastiniai laboratoriniaityrimai

38. 15 Placebo 30 įvykių 10 Kumuliacinis mikroalbuminurijos dažnis (proc.) Trandolaprilisplius Verapamilis SR 17 įvykių 5 RR= 0.39; P=0.01 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Laikas (mėnesiai) (BErgamoNEphrologic DiabeticComplicationsTrial) PIRMINĖ BAIGTIS: MIKROALBUMINURIJOS PRADŽIA 61% Mikroalbuminurijos pradžia buvo ženkliai atitolinta, gydant trandolapriliu bei trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR, lyginant su placebu (P=0.01) N=1204 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

39. Mikroalbuminurijos išsivystymo perspėjimas - 15 Placebas 30 įvykių 10 Trandolaprilis 18 įvykių 5 P=0.01 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mėnesiai Trandolaprilis / placebas 53% Kumuliacinis mikroalbuminurijos (proc.) Trandolaprilis 301 254 237 224 207 198 188 149 104 Placebas 300 229 214 203 187 176 164 136 89 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

40. 20 Ne AKFI 66 įvykiai 15 10 AKFI 35 įvykiai 5 P <0.001 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mėnesiai Mikroalbuminurijos išsivystymo perspėjimas: Kumuliacinis mikroalbuminurijos dažnis (proc.) AKFI 601 503 469 441 417 399 380 311 220 Be AKFI 603 463 424 405 376 357 338 270 188 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

41. BENEDICT studijaIŠVADOS • Optimalus kraujospūdis buvo pasiektas šiame tyrime dalyvavusiems pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu su normalia albumino ekskrecija • Mikroalbuminurijos pradžia buvo ženkliai atitolinta, gydant trandolapriliu bei trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR,lyginant su placebu (P=0.01) • Mikroalbuminurijos atitolinimas dėl kraujospūdžio sumažėjimo trandolaprilio ir trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR grupėse pralenkė tikėtiną . Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

42. Naujas tikslas – apsaugoti nuo nefropatijos pradžios, išvengiant širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų

43. Inkstų ligos yra “tyli liga”−nėra nusiskundimų nei klinikinių požymių −iki ženkliai sutrinka inkstų funkcija >70 proc. • Ženkliai sutrikus inkstų funkcijai kardiovaskulinės mirties rizika yra panaši, kaip persirgus miokardu infarktu. • Hipertenzijos efektyvios kontrolės ir gydymo sudėtinė dalis yra proteinurijos perspėjimas ar gydymas.