Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ?

1. Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ? woensdag 9 maart 2005 • Patrick Lacor

2. hiv-infectie hiv dringt in het lichaam binnen hiv zoekt gastheercellen op hiv vermenigvuldigt zich (replicatie) hiv-ziekte het afweersysteem van het lichaam reageert tegen hiv het afweersysteem verzwakt (deficiënt) opportunisten slaan toe hiv veroorzaakt...

3. hiv-ziekte is een kwestie van balans verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem

4. verzwakking van het afweersysteemimmuundeficiëntie • hiv infecteert T4-lymfocyten • waardoor destructie van T4-lymfocyten • waardoor mettertijd afname van het aantal meetbare T4-lymfocyten in het bloed * • T4-lymfocyten vervullen een centrale, coördinerende rol in de werking van het afweersysteem *vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !

5. stimulatie van het afweersysteemimmuunstimulatie • het afweersysteem reageert “op klassieke wijze” tegen hiv • er worden doelgerichte antilichamen aangemaakt • geïnfecteerde gastheercellen worden aangevallen en geëlimineerd door “een speciale eenheid” van T8-lymfocyten, de cytotoxische T8-cellen • er worden allerlei cytokines aangemaakt

7. Welke natuurlijke middelen gebruiken we dus tegen hiv? • doelgerichte (specifieke) antilichamen • zij vernietigen/elimineren hiv niet • zij maken het hiv moeilijker om nieuwe cellen te infecteren (neutraliserende werking) • gespecialiseerde “killer cells”= cytotoxische T8-cellen • zij doden cellen geïnfecteerd met hiv • zij produceren cytokines (RANTES, MIP, CAF) die de vermenigvuldiging (replicatie) van hiv belemmeren

8. de natuurlijke afweerreactie wordt georchestreerd door T4-cellen en in goede banen geleid door cytokines IL-12 IL-2 T8 APC T4 IL-2= interleukine-2, IL-12= interleukine-12, APC= antigenpresenterende cel

9. hiv goed werkende T4-cellen goed werkende T8-cellen goede afremming van de hiv-replicatie geen opportunistische ziekte

10. hiv-ziekte is een kwestie van balans hiv let op! verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12 vroege fase late fase

11. Clinical, virological and immunological course of infection CD4 cell count RNA in plasma Virus in blood Symptoms Death Infection <1000 copies/ml VIRUS IN PLASMA approx. 1 million copies/ml >1000 cells/mm3 CD4 CELL COUNT <200 cells/mm3 Time 0 12 Years Clinically asymptomatic phase Seroconversion Symptomatic AIDS phase

12. HAART • highly active antiretroviral treatment • een cocktail van verschillende geneesmiddelen • zij blokkeren de replicatie van hiv

13. STRUCTUUR VAN HET HIV-PARTIKEL gp120 reverse transcriptase RNA p24

14. DE LEVENSCYCLUS VAN HIV EN WAAR DE FARMACA AANGRIJPEN

15. herstelt anti-hiv-therapie de balans? HAART hiv verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12

16. HAART remt de replicatie van hiv • er is minder hiv • het afweersysteem werkt efficiënter • dus er is minder immuundeficiëntie • er is minder immuunstimulatie • de balans “slaat niet door “ • hit hard and hit early

17. herstelt anti-hiv-therapie de balans? HAART verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12

18. HAART is een tweesnijdend zwaard ! • HAART blokkeert de replicatie van hiv • maar: • minder “hiv-aanbod” aan de T4-cellen • dus minder “ waakzaamheid” der T4-cellen • dus minder mobilisatie van T8 “killer cells” • dus minder afweer tegen hiv ! • en bovendien is HAART is complex en toxisch

19. herstelt anti-hiv-therapie de balans? HAART verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12

20. HAART cum grano salis? • hit hard and hit early! • but HAART is not enough! • HAART forever? • of HAART ondersteunen... • ...met “immune based therapy” ?

21. immune based therapy • essentiële cytokines toedienen • “aanbod aan hiv” verhogen om het afweersysteem te stimuleren • essentiële cellen beschermen • essentiële cellen toedienen • T4- of T8-cellen • gentherapie • te sterke immuunstimulatie afzwakken • (corticosteroïden) • (thalidomide) • hydroxyurea • cyclosporine • mycofenolaat mofetil

22. essentiële cytokines toedienen(1) • interleukine-2 • Kovacs et al. NEJM 1996; 335:1350-1356 • gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 IV • n=60, T4-celaantal >200/mm³ • Levy et al. AIDS 2003; 17:343-351 • gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 SC • n=68, T4-celaantal >200/mm³ • het aantal T4-cellen neemt toe; maar geen “clinical benefit” aantoonbaar

24. essentiële cytokines toedienen(2) • ESPRIT (=Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a Randomized International Study) • 4000 patiënten, 23 sites • eindpunten= morbiditeit en mortaliteit • SILCAAT (=Study of Interleukin-2 in people with Low CD4 counts on Active Anti-HIV Therapy) • bij meer gevorderde ziekte • recentelijk gestopt

25. essentiële cytokines toedienen(3) • interleukine-12 • een product van geactiveerde antigeenpresenterende cellen • stimuleert de functie van hiv-specifieke T8-cellen in vitro • quid in vivo?

26. essentiële cellen beschermen • fusie-inhibitoren • T-20 of pentafuside= FuzeonR • receptorblokkers • CXCR4 • TAK-779, AMD3100 • CCR5 • SCH-C, SCH-D

27. essentiële cellen toedienen • T8-cellen • bij een patiënt met chronische hiv-infectie • buiten het lichaam gestimuleerd met IL-2 • re-infusie + IL-2-toediening Koenig et al. Nat Med 1995; 1:330-336 • geen effect op viral load: gebrek aan hulp van T4-cellen? • T4-cellen • bij 8 patiënten onder stabiele HAART • buiten het lichaam gestimuleerd met anti-CD3 en anti-CD28 Levine et al. Nat Med 2002; 8:47-53 • toename in T4-celaantal en minder CCR5-expressie

28. het “hiv-aanbod” verhogen(1) • HAART tijdelijk stopzetten = structured treatment interruption (STI) • anecdotische gevallen van spontane en “langdurige” controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie • quid “clinical benefit” op lange termijn? • geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART kregen in de chronische fase van de hiv-infectie

29. het “hiv-aanbod” verhogen(2) • externe toevoer van hiv-eiwitten = vaccin • alléén eiwittenvnl antilichaamrespons (bv Remune) • hiv-eiwitten in “vectoren”/dendritische cellen • geïnactiveerd hiv • levend virus mét hiv-eiwitten méér méér T8-celrespons?