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Tratamiento Actual de la Osteoporosis

Tratamiento Actual de la Osteoporosis. Expectativas de un Medicamento para el Tratamiento de la Osteoporosis. Consistencia en puntos finales de eficacia Aumento de la DMO en todos los sitios Reducción de fractura consistente Fracturas vertebrales (morfométricas y clínicas)

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Presentation Transcript

  1. Tratamiento Actual de la Osteoporosis

  2. Expectativas de un Medicamento para el Tratamiento de la Osteoporosis • Consistencia en puntos finales de eficacia • Aumento de la DMO en todos los sitios • Reducción de fractura consistente • Fracturas vertebrales (morfométricas y clínicas) • Fracturas no-vertebrales • Fracturas de cadera • Resultados reproducibles y consistentes en • Subgrupos • Múltiples estudios • Diferentes poblaciones • Eficacia y seguridad establecida a largo plazo

  3. Meta-análisis de ECCs Revisión sistemática de ECCs ECC Individual Estudios Observacionales resultados en pacientes Investigación Básica laboratorio, animales, fisiología Experiencia clínica observación clínica no sistemática Jerarquía de la Evidencia

  4. Revisión Basada en Evidencia de los Estudios de Osteoporosis • TRH • MSREs / Raloxifeno • Bisfofonatos • Alendronato • Risedronato

  5. Terapia de Reemplazo Hormonal

  6. 6 6 4 4 2 2 0 0 –2 –2 –4 –4 –6 –6 Efecto de TRH en DMOEstudio de Estrógenos/Progestágenos en Mujeres Posmenopáusicas (PEPI) Cadera Columna Porcentaje de Cambio Respecto al Inicio Placebo EEC solo EEC-MPA (cic) Placebo EEC solo EEC-MPA (cic) EEC-MPA (con) EEC-MP (cic) EEC-MPA (con) EEC-MP (cic) Basal 12 m 36 m Basal 12 m 36 m • P.E.P.I. • 2,763 mujeres posmenopáusicas • Edad media = 56 • Fracturas prevalentes al inicio= 0 • Abandonos = 22% - 44% • Punto Final Primario = DMO en Cadera y Columna Estudio PEPI . JAMA, 1996;276:1389–96

  7. Efecto de TRH en Fracturas Vertebrales • No efecto en fracturas en el estudio PEPI • La mayoría de los datos de fracturas vertebrales son de estudios epidemiológicos • Evidencia limitada en estudios prospectivos que sustentan reducción de fractura vertebral con TRH • NIH-patrocinará Women’s Health Initiative (WHI) que estudiará la eficacia en fracturas en un estudio prospectivo de 8–12 años Fractura Vertebral 40 Reducción de riesgo 42% p=0.17 12/34 35 30 25 7/34 % con Nuevas Fracturas Vertebrales 20 15 10 5 0 * El análisis uilizando en número de fracturas, se Observa reducción de riesgo de 61% p=0.04) Lufkin et al, Ann Intern Med., 1992;117:1-9

  8. 4 Años con TRH No Tienen Efecto en el Riesgo de Fracturas No-vertebrales Tipo E + P Placebo RH p Cadera 12 11 1.1 .82 Otra 47 48 0.9 .59 Cualquiera 130 138 1.0 .70 No efecto en disminución de estatura Hulley et al. HERS Study. JAMA. 1998; 280(7); August 19, 1998.

  9. Riesgos y Beneficios de Estrógenos más Progestágenos en Mujeres Posmenopáusicas Sanas: Resultados Principales del Estudio Controlado WHI (Women’s Health Initiative) Grupo de Investigadores del WHI JAMA 2002; 288: 321-333

  10. Women’s Health Initiative (WHI): Revisión • Investigación clínica grande y compleja de varias estrategias de prevención de cáncer, enfermedad cardiovascular y fracturas osteoporóticas • El estudio WHI se inició en 1992, planeando su terminación en 2007 • Se incluyeron mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años en un estudio clínico controlado (N64,500) o en uno observacional (N100,000) Grupo de Estudio WHI. 1998;19:61–109.

  11. Women’s Health Initiative (WHI): Revisión • Estudio clínico controlado, comparativo, con asignación al azar que incluye tres componentes • Dieta baja en grasas vs dieta libre • TRH o TRE vs placebo • Calcio + vitamina D (CaD) vs placebo • El punto central de los tres componente clínicos es el Beneficio General versus Riesgos • Evaluaciones: riesgo de enfermedad coronaria y otras enfermedades cardiovasculares; riesgo de fracturas de cadera y otras, y riesgo de cáncer de mama y colo-rectal

  12. Componente TRH de WHI - Estudio Controlado de Prevención Primaria: Diseño • Estudio controlado con asignación al azar de prevención primaria (duración planeada, 8.5 años) • 16,608 mujeres posmenopáusicas de 50–79 (media, 63.3) con útero intacto • Recibieron estrógenos conjugados (EEC), 0.625 mg/día, más acetato de medroxiprogesterona (MPA), 2.5 mg/dia (n=8,506) o placebo (n=8,102) Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  13. Componente TRH de WHI:Estudio Controlado de Prevención Primaria • Punto final primario: enfermedad coronaria (infarto de miocardio no fatal y muerte), con cáncer invasivo de mama como el evento adverso primario • El índice global sumó riesgos-vs-beneficios incluyendo los dos resultados primarios más EVC, embolia pulmonar, cáncer de endometrio, cáncer colo-rectal, fractura de cadera y muerte por otras causas Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  14. TRH: Resultados en Enfermedad Cardiovascular Resultados Cardiovasculares vs Placebo a los 5.2 años Aumento de Riesgo Riesgo de Daño (ajustado ± IC 95%) Total E.Cardiovascular Enf Coronaria Puente/ Angioplastía Infarto Cerebral Trombosis Venosa Disminución de Riesgo Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  15. TRH: Resultados en Cáncer Resultados en Cáncer vs Placebo - 5.2 Años Aumento de Riesgo Riesgo de Daño (ajustado ± IC 95%) Disminución de Riesgo Invasivo de Mama Colorectal Total Endometrial Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  16. TRH: Estudio WHI Resultados en Fracturas Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  17. WHI: Subanálisis de los Resultados en Fracturas • No se incluyeron mujeres con DMO baja o con fractura previa (89% normales o con osteopenia) • Aproximadamente 1000 mujeres tenían DMO basal y cada tres años • Tasa de abandono 30 -35% • Cambiadas a TRH durante el estudio 10% • La tasa de fractura se redujo significativamente si el IMC era bajo (< 25) • Esto fue independiente de • Fractura previa • Uso previo de TRH • Osteoporosis previa ASBMR 2002

  18. En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con : 15% de aumento en el índice global (los riesgos exceden a los beneficios)* 29% aumento en eventos Coronarios* 22% aumento en el total de enfermedades cardiovasculares* 26% aumento en cáncer de mama invasivo* 41% aumento en infartos cerebrales* 111% aumento en Trombosis Venosa* Componente TRH de WHI:Resumen de Resultados a los 5.2 años * Significancia estadística de 0.05 Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  19. TRH: Estudio WHI Resumen • El estudio fue suspendido debido a que los riesgos para la salud excedieron a los beneficios Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  20. En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con : Disminución de 37% en cáncer colo-rectal* Disminución de 34% en fracturas de cadera y fracturas vertebrales clínicas* Componente TRH de WHI:Resumen de Resultados a los 5.2 años (Suspensión Temprana) * Significancia estadística de 0.05 Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

  21. MSRE-Raloxifeno

  22. Raloxifeno: Estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) Número de Pacientes 7,705 Grupo 1: 5,064 con T-score ≤ 2.5 Grupo 2: 2,641 con Fx vert previa Edad 67 (postmenopáusicas) T-Score en C Fem -3.2 DEs Diseño 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Medicamentos 60 (dosis comercializada) o 120 mg de raloxifeno Calcio/Vitamina D 500 mg/400 IU diarios Punto Final Primario Reducción en Fractura Vertebral JAMA. 1999--Vol 282, No. 7, pp 637-645

  23. Eficacia en Columna Efecto de Raloxifeno en Fracturas Vertebrales Radiográficas (MORE) Fracturas Vertebrales Radiográficas 25 Subestudio 2 (n=2,304) (DMO-2.5 y fx. previas) Subestudio 1 (n=4,524) (DMO -2.5 y sin fracturas previas) 20 30% Porcentaje de pacientes con fracturas vertebrales nuevas 15 50% 10 5 40% 50% 0 Placebo Raloxifeno 60 mg/d Raloxifeno 120 mg/d Placebo Raloxifeno 60 mg/d Raloxifeno 120 mg/d JAMA. 1999--Vol 282, No. 7, pp 637-645

  24. Eficacia en CaderaEfecto de Raloxifeno en Fracturas No-Vertebrales y en Fractura de Cadera: Datos Combinados de MORE (60 mg y 120 mg) Fracturas de Cadera Fracturas No-Vertebrales 15 3 Placebo Porcentaje de Pacientes con Fracruras No Vertebrales 10 2 RaloxifenoCombinado RaloxifenoCombinado 5 1 Placebo 0 0 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Meses Meses JAMA. 1999;282:637–645

  25. Eficacia de Raloxifeno en Reducción de Riesgo de Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis:Resultados de Cuatro Años de un Estudio Clínico Aleatorizado Delmas PD y cols. J Clin Endocrinol Metab 2002: 87: 3609

  26. Efecto de Raloxifeno en Fracturas Vertebrales Después de 4 Años de Tratamiento (Estudio MORE) RR 0.54 N = 6828 RR 0.66 RR 0.57 ↓ 34% RR 0.64 RR 0.62 RR 0.51 ↓ 37% ↓ 49% Población total Sin Fx Vertebral Con ≥1 Fx Vertebral Delmas PD. et al JCEM . 2002; 87:3609

  27. Efecto de Raloxifeno en Fracturas No-Vertebrales después de 4 Años de Tratamiento (Estudio MORE) P = NS Fracturas Muñeca Fracturas Tobillo Fracturas No Vertebrales Fracturas Cadera Delmas PD. et al JCEM Vol 87 (8) 2002

  28. Eficacia de Raloxifeno en Reducción de Riesgo de Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis: Conclusiones • La disminución de riesgo de fracturas vertebrales en el año 4 no fue diferente de los resultados observados en los primeros 3 años • No se observó ningún efecto en fracturas no vertebrales ni en fracturas de cadera

  29. Raloxifeno: Resumen • Reduce fracturas vertebrales radiográficas • Efectividad limitada • No demostró efecto en fracturas de cadera y no-vertebrales

  30. Efecto de la Suspensión durante 1 Año de Raloxifeno o Estrógenos sobre la Densidad Mineral Ósea después de 5 años de Tratamiento en Mujeres Posmenopáusicas Sanas Neele SJM et al, Bone 2002; 30: 599-603

  31. Porcentaje de cambio después de 5 años de Tratamiento y después de 1 año de Suspensión Estrógenos RLX 60 mg RLX 150 mg Placebo Neele SJM et al, Bone 2002; 30: 599-603

  32. Porcentaje de Cambio después de 5 años de Tratamiento y después de 1 años de Suspensión Columna Lumbar Neele SJM et al, Bone 2002; 30: 599-603

  33. Porcentaje de Cambio después de 5 años de Tratamiento y después de 1 años de Suspensión Cuello Femoral Neele SJM et al, Bone 2002; 30: 599-603

  34. Conclusiones • Primer estudio que analiza el efecto de la suspensión del tratamiento prolongado con raloxifeno o con EEC sobre la DMO lumbar y cadera • Después de 5 años de tratamiento con raloxifeno o con EEC seguidos de un año de suspensión, se pierde rápidamente masa ósea • La tasa de pérdida ósea es comparable a lo que ocurre en mujeres tratadas con Placebo Neele SJM et al, Bone 2002; 30: 599-603

  35. Bifosfonatos • Alendronato • Risedronato

  36. Risedronato

  37. Efecto en DMO después de Tratamiento con Risedronato: 3 años 4.54 (4.12 a 4.97) 2.75 (2.32 a 3.17) 0.70 (-0.60 a 2.00) Cranney A y cols. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002;23(4); 517-523

  38. Estudios de Risedronato en Fracturas Vertebrales: Pacientes con Fractura Vertebral Pre-existente Fracturas Vertebrales Radiográficas * Año 0-1 Años 0-3 MN 46% 35 NA 33% 30 MN 50% 25 20 NA 49% % de Pacientes con Fractura 15 10 5 0 PBO 660 RIS 669 PBO 334 RIS 333 PBO 678 RIS 696 PBO 346 RIS 344 n = NA: Estudio VERT Norteamericano MN: Estudio VERT Multinacional * fxs vertebrales nuevas y agravadas Punto primario del estudio: información del producto

  39. Risedronato: Reducción de Riesgo de Fracturas No-vertebrales en 3 años  33% p=0.063  36% p=0.005  39% p=0.023

  40. 2.8 2.4 2 1.6 1.2 0.8 0.4 0 Eficacia de Risedronato en Cadera en los Estudios de Fractura Vertebral(Pacientes con Fractura Vertebral Pre-existente) Fracturas de Cadera y Pélvis al Año 3 Fracturas de Cadera al Año 3 Reducción 18% (NS) Reducción 20% (NS) PBO n = 815 RIS 5 mg 813 PBO 407 RIS 5 mg 407 Harris et al. JAMA. 1999;282:1344–1352. Reginster JY. Osteoporos Int. 2000;11:83–91. NS = no significativo

  41. Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera (Estudio HIP) • 9,331 mujeres posmenopáusicas de más de 70 años (edad media = 78) • Asignadas al azar para recibir PBO , RIS 2.5 mg o RIS 5 mg durante 3 años • 232 fracturas de cadera • 64% concluyó el seguimiento

  42. Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera (Estudio HIP) Grupo 1 ( N=5,445) Edad 70 -79 años c/ osteoporosis a) T-score C Fem <-4 o b) T-score C Fem <-3con al menos un factor de riesgo para fx de cadera* Grupo 2 (N= 3,886) Edad  80 a)  1 factores clínicos de riesgo para fx de cadera o b) DMO en C Fem <–4 o <–3 *Factores de riesgo de Fx de cadera: edad, problemas para caminar, historia de fractura de cadera materna, fractura personal previa, tabaquismo, dificultad para ponerse de pie y DMO baja. McClung M et al, NEJM 2001; 344:333-340.

  43. Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera (Estudio HIP) Punto Final Primario: Grupos 1 y 2 combinados 30% de reducción; p = 0.02 Datos de los Grupos 1 y 2 Separados • Grupo 1: disminución de 40%, p=0.02 • 2.5 mg: Reducción 50%, p <0.05 • 5 mg: Reducción 30%, NS • Grupo 2: Reducción 20%, p=0.35

  44. 27% 36% 0.73 (0.61a 0.87) 0.64 (0.54 a 0.77) RR (IC 95%) Riesgo Relativo de Fracturas después de Tratamiento con Risedronato – 3 años Cranney A y cols. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002;23(4); 517-523

  45. Alendronato

  46. Efecto Sobre DMO Después de Tratamiento con Alendronato: 3 años 7.48 (6.12 a 8.85) 5.60 (4.80 a 6.39) 2.73 (2.27 a 3.20) 2.08 (1.53 a 2.63) Cranney A y cols. Meta-analysis of alendroante for the treatment of postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002;23(4); 508-516

  47. Fracturas Vertebrales al Año 3 Radiográficas* Clínicas Radiográficas Múltiples 16 Reducción 47% P < 0.001 12 % de Pacientes con Fractura 8 Reducción 55% P < 0.001 Reducción 90% P < 0.001 4 0 ALN 981 PBO 965 ALN 981 PBO 965 ALN 981 PBO 965 n = Estudio de Alendronato en Fractura Vertebral: Pacientes con fracturas vertebrales pre-existentes * Fxs vertebrales nuevas y agravadas 1Black DM. Lancet. 1996;348:1535-1541.

  48. Fracturas Vertebrales Clínicas (Sintomáticas) 4 PBO (n = 1,817) ALN 5/10 mg (n = 1,841) * * 3 * Reducción 59% 2 % de Pacientes con Fractura * * 1 * P < 0.001 0 0 6 12 18 24 30 36 Meses 1 Black et al, JCEM. Vol 85, No 11 2000 Evidencia de Eficacia Temprana en Columna: Alendronato - Analisis Combinado del Estudio FIT

  49. Fracturas de Cadera al Año 4 Grupo con Fractura Clínica1 Cohorte Combinada2 2.4 2 56% P = 0.044 53% P = 0.005 1.6 % de Pacientes con Fractura 1.2 0.8 0.4 0 PBO 812 ALN 10 mg 819 PBO 1817 ALN 10 mg 1841 n = 1Cummings SR. JAMA. 1998;280:2077–2082. 2 Black et al, JCEM. 2000; Vol 85, No 11 Eficacia de Alendronato en CADERAEstudio FIT: Pacientes con DMO en Cuello Femoral  2.5 o fractura vertebral pre-existente

  50. Fracturas de Cadera 2.0 PBO (n = 1,817) ALN 5/10 mg (n = 1,841) 1.6 1.2 % de Pacientes con Fractura 63% Reducción P = 0.014 0.8 0.4 0 0 6 12 18 24 30 36 Meses Black et al, JCEM Vol 85 No 11, 2000 Evidencia de Eficacia Temprana en CaderaAlendronato: Análisis Combinado del Estudio FIT

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