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Dominique Guerrot Cours DES - 31 Mai 2012

Anomalies du Transport Rénal du Na. Tubulopathies Héréditaires & HTA Monogéniques Rénales. Dominique Guerrot Cours DES - 31 Mai 2012 . Réabsorption du Na le long du Néphron. 200 l à 140 mmol/l soit 650 g. 1,5 l à 200 mM soit 6,5 g. Transports Tubulaires : Notions de Base.

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Dominique Guerrot Cours DES - 31 Mai 2012

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Presentation Transcript

  1. Anomalies du Transport Rénal du Na TubulopathiesHéréditaires & HTA Monogéniques Rénales Dominique Guerrot Cours DES - 31 Mai 2012

  2. Réabsorption du Na le long du Néphron 200 l à 140 mmol/l soit 650 g 1,5 l à 200 mM soit 6,5 g

  3. Transports Tubulaires : Notions de Base Voie paracellulaire Voietranscellulaire Na+ X 3Na+ Na+ Pôle baso-latéral Pôle apical ATP 2K+ Urine Sang (CPT) X Na+

  4. (3) Na+ Na+ (3) K+ (2) K+ K+ ± ± mV Transports Tubulaires : Notions de Base Na+ Na+ Na+ Na,K-ATPase

  5. Anse de Henlé

  6. Na,K-ATPase (3) Na+ NKCC2 Na+ (3) (3) K+ (6) Cl- K+ (2) K+ (2) (3) K+ ROMK CLCK2 Cl- Cl- (2) (4) Anse de Henlé Urine Sang Ca2+ Mg2+

  7. Na,K-ATPase (3) Na+ NKCC2 Na+ (3) (3) K+ (6) Cl- K+ (2) K+ (2) (3) K+ ROMK CLCK2 Cl- Cl- (2) (4) Anse de Henlé Ca2+ Mg2+ S = +3 S = -3

  8. Na,K-ATPase (3) Na+ NKCC2 Na+ (3) (3) K+ (6) Cl- K+ (2) K+ (2) (3) K+ ROMK - + CLCK2 Cl- Cl- (2) (4) 5-10 mV Anse de Henlé Ca2+ Mg2+ S = +3 S = -3

  9. Na,K-ATPase (3) Na+ NKCC2 Na+ (3) (3) K+ (6) Cl- Furosémide Bumétanide K+ (2) K+ (2) (3) K+ ROMK - + CLCK2 Cl- Cl- (2) (4) 5-10 mV Anse de Henlé Ca2+ Mg2+ S = +3 S = -3

  10. Syndrome de Bartter Type I SYNDROME DE BARTTER DE TYPE I (mutation SLC12A1) NKCC2

  11. Syndrome de Bartter Type I • Polyurie massive dès la période intrautérine • Hydramnios • Perte de sel dès la naissance • Hypercalciurie

  12. Syndrome de Bartter Type II SYNDROME DE BARTTER DE TYPE II (mutation KCNJ1) Canal potassique ROMK

  13. Syndrome de Bartter Type II • Polyurie massive dès la période intrautérine • Hydramnios • Perte de sel dès la naissance • Hyperkaliémie

  14. Syndrome de Bartter Type III « Classique » SYNDROME DE BARTTER DE TYPE III (mutation CLCNKB) Canal chlore ClCKB

  15. Syndrome de Bartter Type III « Classique » • Phénotype très variable • En général : • Début post natal • Hypomagnésémie modérée • Pas d’hypercalciurie

  16. Syndrome de Bartter Type IV/V B SYNDROME DE BARTTER DE TYPE IV (mutation BSND) SYNDROME DE BARTTER DE TYPE V (mutation CLCKA&B) Barttine: Sous-unité β de CLCKA&B

  17. Syndrome de Bartter Type IV/V • CLCKB, exprimée dans le tubule rénal et dans les cellules marginales de la strie vasculaire de l’oreille interne • Surdité congénitale • Sévérité +++ du syndrome de perte de sel

  18. Tube Contourné Distal

  19. Na+ NCC Na+ Cl- CLCK K+ Thiazide K+ Ca2+ Ca2+ (3) (1) Na+ Ca2+ + - ECaC Cl- 5-10 mV Tube Contourné Distal Sang Urine

  20. Génétique du Tube Contourné Distal et Na • Diminution réabsorption Na • Bartter Type III (ClCKB) • Gitelman (NCC) • Augmentation réabsorption Na • Gordon = HHF = Pseudohyperaldo Type II (WNKs)

  21. Syndrome de Bartter Type III SYNDROME DE BARTTER de type III (mutation CLCNKB)

  22. Syndrome de Gitelman SYNDROME DE GITELMAN (mutation SLC12A3)

  23. Syndrome de Gitelman • Hypomagnésémie< 0,75 mmol/l • HypocalciurieCa u / Créat u < 0,2 mmol/mmol • Hyperaldostéronisme secondaire • Hypokaliémie < 3,5 mmol/l • Alcalose métabolique HCO3 > 28 mmol/l Gitelman: 25 cas / million HCTZ: ~ 1% population caucasienne Gitelman, TransAm Physicians 1966 Knoers, OJRD 2008

  24. Mécanisme supposé de l’hypocalciurie Inconstante Réabsorption accrue de sodium dans la branche ascendante anse Henle via activation NKCC2 Contraction du volume extracellulaire Ca2+ Augmentation du voltage transépithélial Réabsorption accrue du calcium dans le tubule proximal Favre G, CJASN 2012

  25. Mécanisme de l’hypomagnésémie Inconstante Diminution expression TRPM6 dans TCD Baisse réabsorption Mg + /- Diminution potentiel de membrane Mg+ Voets, J BiolChem 2004 Nijenhuis, J Clin Invest 2005

  26. Mécanisme de l’hypokaliémie Fuite sodée Hypovolémie Activation SRAA

  27. Pression artérielle et syndrome de Gitelman PA systolique PA diastolique Série Française: HTA chez 4/15 patients, en particulier après 40 ans L’hypertension artérielle n’écarte pas le diagnostic Ji, Nature Genetics2008 Balavoine, EJE 2011

  28. Présentation clinique • Age moyen au diagnostic : 24 à 36 ans • Patients symptomatiques : > 60% • Mais diagnostic fortuit fréquent ++ Balavoine, EJE 2011 Lin, JCEM 2005

  29. Présentation clinique n =50 Cruz, Kidney Int 2001

  30. Présentation clinique Riveira- Munoz, Pediatr Nephrol 2007

  31. Présentation clinique Cruz, Kidney Int 2001

  32. Formes peu symptomatiques Formes fluctuantes Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Quand hypokaliémie Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas Inconstantes

  33. Formes peu symptomatiques Formes fluctuantes Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Quand hypokaliémie Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas Inconstantes Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l* Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles) 7 mutations récemment rapportées 2 mutations pathogènes 15 patients - 6 homozygotes - 9 hétérozygotes composites Pas de mutation pathogène 5 patients Une mutation hétérozygote 6 patients Balavoine, EJE 2011 * exclusion prise de laxatifs, diurétiques,alcool, drogues, HAP, réglisse

  34. Formes peu symptomatiques Formes fluctuantes Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Quand hypokaliémie Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas Inconstantes 80% de mutations de SLC12A3 Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles) 7 mutations récemment rapportées 2 mutations pathogènes 15 patients - 6 homozygotes - 9 hétérozygotes composites Pas de mutation pathogène 5 patients Une mutation hétérozygote 6 patients Balavoine, EJE 2011

  35. Formes graves Arythmies cardiaques décrites dans le syndrome de Gitelman Quelques cas d’arrêt cardiaque Allongement intervalle QT dans 50% des cas Bettinelli, Kidney Int 2002

  36. Formes graves 78±5% 65±4% 64±5% Défauts de perfusion myocardique à l’effort FEVG % 43±9% Scognamiglio,EurJ Clin Invest 2008

  37. Formes graves Rhabdomyolyse liée à l’hypokaliémie Une dizaine de cas décrits Von Vigier RO, Pediatr Nephrol 2010

  38. Prévention arythmie et rhabdomyolyse Eviter hypokaliémie profonde <2,5mmol/l (sels de potassium, diurétiques épargneurs de potassium) Consulter rapidement en cas de diarrhée, vomissements Lutte contre hyperaldostéronisme secondaire: réhydratation, NaCl si QT allongé: Objectif K > 3mmol/l Eviter sports de compétition Attention aux excès d’alcool Attention aux traitements qui allongent le QT Cortesi, Pediatr Nephrol 2010

  39. Chondrocalcinose articulaire Calcifications ligament transverse de l’atlas Hypomagnésémie Calcifications méniscales Diminution solubilité pyrophosphate Ca Gutierrez, Rheumatology2010

  40. Syndrome de Gitelman et grossesse Première grossesse Deuxième grossesse Balavoine, EJE 2011

  41. Syndrome de Gitelman acquis Syndrome de Gougerot-Sjogren Anticorps anti NCCT ? Kim YK, Am J Kidney Dis 2008 Après transplantation rénale (… donneur atteint) Bansal,Int UrolNephrol 2011

  42. Confirmation diagnostique: Test au thiazidique Cohorte de patients GS ou BS prouvé génétiquement GS, n=41 (18 enfants, 22 adultes) BS n=7 (5 types 1, 2 types III) Pseudo BS, n=3 (2 prises cachées de diurétique, 1 vomissement) Administration HCTZ 50 mg Mesure excrétion fractionnelle Cl maximale induite par le diurétique dans les 3 heures (recueil urinaire/30mn) Colussi, CJASN 2007

  43. Confirmation diagnostique: Test au thiazidique Colussi, CJASN 2007

  44. Confirmation diagnostique: Test au thiazidique Colussi, CJASN 2007

  45. Recherche mutation du gène SLC12A3 • Atteinte autosomique récessive • Gène SLC12A3 situé en 16q13, • codant pour NCCT • - Plus de 110 mutations décrites 2 tubes EDTA A adresser au Dr Vargas-Poussou Département de Génétique Service du Pr Jeunemaitre HEGP 20- 40 rue Leblanc 75908 Paris cedex 15 Simons, Nat Genet 1996

  46. Tubulopathies avec Perte de Na : Résumé Seyberth HJ, Nature RevNeph 2008

  47. Génotype / Phénotype Seyberth HJ, Nature RevNeph 2008

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