LES TUMEURS

1. LES TUMEURS DR MIHAI GLOD

2. Les points essentiels Le terme de tumeur (synonyme : « néoplasme » ou « néoplasie ») désigne une prolifération cellulaire excessive aboutissant à une masse tissulaire ressemblant plus ou moins au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire), ayant tendance à persister et à croître, témoignant de son autonomie biologique. La classification des tumeurs est fondée sur leur organe ou tissu d’origine, leur type histologique, et leur degré de malignité. Le diagnostic est fondé sur l’histologie, mais fait de plus en plus souvent appel à des techniques complémentaires telles que l’immunohistochimie, la cytogénétique et la biologie moléculaire. L’examen anatomopathologique a pour objectif d’établir le type, le grade histologique et le stade (c’est à dire l’extension) ; ce qui contribue à évaluer le pronostic et à déterminer le traitement le plus approprié pour le patient. La mise en évidence de marqueurs moléculaires au sein des tumeurs, avec des techniques morphologiques ou non, peut permettre une évaluation plus précise de leur pronostic et/ou de leur potentiel de réponse aux traitements.

3. Définition d’une tumeur • toute augmentation de volume localisé déformant un organe ou une partie du corps par collections liquidiennes, tumeur inflammatoire, hypertrophies tissulaires dystrophique (goitre) ou dysembryoplasies. • Le terme de tumeur (synonyme : « néoplasme » ou « néoplasie ») désigne actuellement une prolifération cellulaire excessive aboutissant à une masse tissulaire ressemblant plus ou moins au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire), ayant tendance à persister et à croître, témoignant de son autonomie biologique. • Le développement et la croissance d’un tissu ou d’un organe sont conditionnés par des processus complexes permettant la régulation des différentes étapes de la vie d’une cellule : la prolifération, la différenciation, la sénescence et la mort cellulaire programmée. Au sein d’un tissu, l’équilibre entre ces processus est à l’origine de l’homéostasie tissulaire. Les anomalies de cette homéostasie, par augmentation de la prolifération et/ou diminution de la mort cellulaire, sont à l’origine de l’accumulation des cellules aboutissant à la formation d’une tumeur macroscopiquement visible. • Le développement des tumeurs résulte d’une succession d’événements génétiques. Ces anomalies génétiques s’accumulent généralement en plusieurs années. Au cours de ce processus en plusieurs étapes, le génome des cellules tumorales acquiert des allèles mutants de proto-oncogènes, de gènes suppresseurs de tumeur et de gènes contrôlant directement ou indirectement la prolifération et la mort cellulaire. La conséquence de ces anomalies génétiques est l’acquisition de nouvelles propriétés dont la capacité de générer leurs propres signaux mitogènes, de résister aux signaux externes d’inhibition de la croissance, de proliférer sans limite (immortalisation), d’infiltrer les tissus adjacents et de constituer une néo-vascularisation (angiogénèse).

4. Les types histologiques des tumeurs • Les différentes composantes de chaque tumeur (cellules tumorales et stroma) peuvent présenter des aspects morphologiques particuliers qui peuvent être regroupés par types histologiques. Les tumeurs sont ainsi classées en fonction de critères histologiques communs, définis par les classifications internationales, éditées par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), et remises à jour régulièrement. La reconnaissance de ces critères et le classement de la tumeur dans le type adéquat sont la base du diagnostic anatomopathologique de toute tumeur. • En pratique, les tumeurs sont classées en fonction de l’organe dont elles dérivent (ex : sein, foie, rein, os,…), puis en fonction de leur type histologique. Le type histologique correspond à la cellule normale dont la tumeur semble dériver. • Au sein d’un même organe, les différents types histologiques de tumeur peuvent avoir une évolutivité particulière, un mode d’extension préférentiel et une réponse variable suivant les traitements. Les traitements sont donc adaptés en fonction du type histologique de chaque tumeur. Ainsi, bien que dans certains organes un type de tumeur soit nettement prépondérant (ex : les adénocarcinomes représentent 95 % des tumeurs malignes du sein), un autre type histologique de tumeur (ex : un lymphome ou un angiosarcome) peut s’y développer et nécessitera un traitement radicalement différent. • Remarque : Pour certaines tumeurs découvertes à un stade métastatique, l’organe d’origine (le « primitif ») n’est pas identifiable. Ces tumeurs sont alors classées uniquement en fonction de leur type histologique

5. La différenciation tumorale La tendance d’une tumeur à ressembler à un tissu normal ou embryonnaire définit la différenciation tumorale. La tumeur est dite : • Bien différenciée, lorsqu’elle ressemble nettement et de façon homogène au tissu normal • Peu différenciée lorsque la ressemblance est lointaine ou focale • Indifférenciée, ou anaplasique (ex : carcinome indifférencié défini comme une tumeur à différenciation épithéliale dont il est impossible de préciser la différenciation glandulaire ou malpighienne)

6. Les tumeurs bénignes Caractères évolutifs • Les tumeurs bénignes se développent localement et restent cantonnées au tissu dans lequel elles ont pris naissance. • Leur croissance est lente. Toutefois, elles peuvent atteindre un volume et un poids importants. Elles ne récidivent pas après ablation chirurgicale, à condition que l’exérèse soit complète. • Ces tumeurs ne métastasent jamais. • Leur évolution est généralement favorable. • Toutefois dans certains cas, elles peuvent être la cause de complications graves voire mortelles, en raison de leur siège ou de désordres métaboliques (un méningiome du trou occipital, situé dans un orifice non expansible, peut avoir une évolution mortelle en provoquant un engagement du tronc cérébral à travers l’orifice occipital). Caractères macroscopiques • Il s’agit de tumeurs circonscrites, bien limitées, nettement séparées des tissus avoisinants, parfois même entourées par une capsule (coque faite de tissu conjonctif). • Cette limitation explique la facilité de l’exérèse chirurgicale et la possibilité d’une exérèse limitée à la seule tumeur. (ex : adénofibrome du sein, léiomyome de l’utérus)Caractères histologiques • Le tissu tumoral reproduit de très près la structure du tissu initial (tumeur différenciée). • Les cellules ont une morphologie normale et ne présentent aucun caractère de malignité.Il n’y a pas d’envahissement des tissus voisins. • Les tumeurs bénignes refoulent sans les détruire les tissus sains de voisinage : elles sont expansives. (ex : adénome du foie).

7. Les tumeurs malignes Les caractères des tumeurs malignes ou cancers s’opposent point par point à ceux des tumeurs bénignes.Caractères évolutifs • Les tumeurs malignes ont habituellement une croissance rapide. • Elles donnent naissance à une dissémination tumorale à distance (surtout par voie lymphatique et sanguine) avec éclosion et développement de tumeurs secondaires dans d’autres viscères : les métastases. • Les tumeurs malignes ont tendance à récidiver après éradication locale. L’évolution, en dehors des traitements se fait spontanément vers la mort.Caractères macroscopiques • Les tumeurs malignes sont mal limitées, non encapsulées ; • elles détruisent et envahissent l’organe dans lequel elles ont pris naissance, ainsi que les organes de voisinage. Leurs contours sont irréguliers. • Les foyers de nécrose et d’hémorragie sont habituels.Caractères histologiques • Les cellules tumorales malignes présentent habituellement des caractères anormaux (caractères cytologiques de malignité). • Le tissu tumoral est plus ou moins différencié. Il « caricature » le tissu normal orthologue.

8. tumeur bénignes/malignes Tumeurs bénignes Tumeurs malignes Bien limitée Mal limitée Encapsulée Non encapsulée Histologiquement semblable Plus ou moins semblable au tissu d’origine au tissu d’origine (bien différenciée) Cellules régulières Cellules irrégulières (cancéreuses) Croissance lente Croissance rapide Sans destruction des tissus voisins Envahissement des tissus voisins Pas de récidive locale après exérèse Exérèse complète difficile. Récidive possible après exérèse supposée complète Pas de métastase Métastase

9. Limites de la distinction bénin/malin Les caractères opposant les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes constituent un schéma valable dans la plupart des cas. Toutefois, il est des cas où les critères morphologiques ne correspondent pas à l’évolution.Continuum entre certaines tumeurs bénignes et tumeurs malignes : adénomes coliques et adénocarcinomes coliques, tumeurs urothéliales papillaires, astrocytomes, tumeurs papillaires du rein. Ce continuum appelé « progression tumorale » correspond à l’acquisition progressive par la tumeur d’un phénotype de malignité, d’anomalies chromosomiques et géniques en nombre croissant.Tumeurs d’agressivité locale : Caractères histologiques bénins contrastant avec une infiltration des tissus avoisinants et une tendance à la récidive en raison des difficultés de l’exérèse. (ex : les fibromatoses)Tumeur à malignité locale : tumeur dont les caractères histologiques et macroscopiques sont malins mais dont l’agressivité est locale. Le pronostic est plus favorable que ne le laisserait supposer le caractère infiltrant de la tumeur. (ex: carcinome basocellulaire de la peau.Les critères macroscopiques et microscopiques d’une tumeur ne permettent parfois pas d’en affirmer la nature bénigne ou maligne (ex : tumeurs endocrines bien différenciées). Dans certains cas, cette nature maligne ne peut être affirmée que par la survenue de métastases (ex : corticosurrénalome).

10. Nomenclature des tumeurs Depuis le XIXème siècle, les tumeurs sont classées selon leur localisation initiale et leur aspect morphologique et microscopique. Le typage des tumeurs est fondé sur le tissu normal dont elles semblent dériver, et leur caractère bénin ou malin. Cette classification s’aide maintenant des techniques d’immunohistochimie, de cytogénétique et de biologie moléculaire (détection d’anomalies génétiques spécifiques d’un type tumoral).La nomenclature suit une terminologie précise. Un nom de tumeur se compose d’une racine et d’un suffixe et peut être associé à un adjectif. La racine définit la différenciation (adéno désigne une tumeur glandulaire, rhabdomyo une tumeur musculaire striée, leiomyo une tumeur musculaire lisse ….) • Le suffixe -ome est utilisé pour nommer les tumeurs bénignes (adénome, rhabdomyome, leiomyome ….). Il existe cependant des exceptions (ex : les lymphomes et les mélanomes sont des tumeurs malignes). • Le suffixe -matose désigne la présence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose, leiomyomatose, adénomatose). • Le terme « carcinome » désigne une tumeur maligne épithéliale (exemple adénocarcinome). • Le terme « sarcome » désigne une tumeur maligne conjonctive (exemple rhabdomyosarcome). • Le suffixe « blastome » désigne une tumeur embryonnaire (exemple néphroblastome ou neuroblastome).

11. Classification de quelques tumeurs épithéliales

12. Classification de quelques tumeurs conjonctives

13. Classification de quelques tumeurs des tissus hématopoïétiques

14. Classification de quelques tumeurs dérivées d’autres tissus

15. Classification des tumeurs du tissu germinal et des annexes embryonnaires Classification de quelques tumeurs du blastème embryonnaire

16. Evaluation du pronostic des cancers La classification des tumeurs en fonction de l’organe d’origine et de leur type histologique fournit des informations importantes pour évaluer leur pronostic. Toutefois, d’autres paramètres permettent de préciser le potentiel évolutif. Il s’agit du degré de différenciation (grade) et du degré d’extension (stade) de la tumeur, ainsi que dans certains cas de marqueurs moléculaires. • Le grade histopronostic d’un cancer se fonde sur des critères tels le degré de différenciation tumorale, l’activité, le degré d’atypies cyto-nucléaires ou l’extension de la nécrose. Ils varient pour chaque type de tumeur. Exemple : le score de Scarff-Bloom-Richardson des adénocarcinomes mammaires prend en compte 3 variables : la différenciation glandulaire, les atypies cyto-nucléaires et le nombre de mitoses (comptées sur 10 champs de fort grossissement).

17. Evaluation du pronostic des cancers • Le stade (ou degré d’extension) des cancers se fonde sur la taille de la tumeur primitive et/ou son extension aux tissus et organes de voisinage (T), l’importance de la dissémination aux ganglions lymphatiques régionaux (N) et la présence ou l’absence de métastases (M).Le système TNM est actuellement le plus communément utilisé dans le monde. Chacune de ces trois lettres est suivie d’un chiffre variant de 0 (absent) à 4, ou d’un X en cas d’impossibilité d’évaluation. Le score est précédé de la lettre c si l’évaluation du stade est clinique ou de la lettre p si elle est faite par un pathologiste (ex : adénocarcinome colique stade pT2N2MX, le pathologiste a détecté une infiltration tumorale de la musculeuse et de plus de 3 ganglions, mais ignore s’il existe des métastases à distance). Le score TNM permet ensuite de déterminer le stade (ex : adénocarcinome colique T3N0M0 = stade IIA, ou T3N1M0 = stade IIIB).Après une résection chirurgicale, le stade d’une tumeur doit être complété par une évaluation de la qualité de la résection, qui est exprimée par la lettre R, suivie des chiffres 0 (exérèse complète, 1 (envahissement microscopique des limites) ou 2 (envahissement macroscopique des limites).Si l’évaluation du stade est faite après un traitement (ex radio- ou chimiothérapie, le score TNM est précédé de la lettre y (ex : adénocarcinome rectal réséqué après radiothérapie ypT0N1MX)

18. Stade TNM N0 indique l’absence et un autre chiffre signifie la présence d’un envahissement ganglionnaire régional. En fonction des organes, la signification de ce chiffre peut varier : • Pancréas : N1 = envahissement ganglionnaire régional • Estomac : N1à N3 idem, mais le chiffre augmente en fonction du nombre de ganglions envahis • Canal anal : N1 à N3 idem, mais le chiffre change en fonction de la localisation des ganglions envahisM0 signifie l’absence de métastases à distance tandis que M1 (et parfois M2) traduisent la présence de métastases à distance (avec parfois une appréciation de leur nombre).Exemple : la classification TNM des cancers du colonLe niveau d’infiltration de la tumeur dans la paroi colique détermine le T • Tis : l’infiltration, si elle existe, ne dépasse pas la musculaire muqueuse • T1 : infiltration de la sous muqueuse • T2 : infiltration de la musculeuse • T3 : infiltration de la sous séreuse • T4 : infiltration de la séreuse ou d’un organe de voisinageLe nombre de ganglions régionaux envahis détermine le N • N0 : pas de ganglion envahi • N1 : de 1 à 3 ganglions régionaux envahis • N2 : plus de 3 ganglions régionaux envahisLa présence de métastases à distance détermine le M • M0 : pas de métastase à distance • M1 : présence de métastase (s) à distance quelqu’en soit le nombre

19. Les marqueurs pronostiques Le développement de nouvelles techniques, telles l’immunohistochimie, la cytométrie en flux, l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), la biologie moléculaire, a permis de découvrir la valeur pronostique de certaines molécules, dont l’anomalie d’expression ou les altérations sont détectables au sein des tumeurs. Les exemples sont chaque jour plus nombreux. Ces marqueurs permettent soit de préciser le pronostic spontané, soit de prévoir une réponse à un traitement.

20. Méthodes diagnostiques des tumeurs L’étude anatomo-pathologique a pour but de préciser • la nature histologique de la tumeur, • son agressivité potentielle, • son pronostic et • sa capacité à répondre à des traitements de plus en plus spécifiques

21. Diagnostic morphologique Le diagnostic cyto- ou histologique nécessite de disposer d’échantillons de bonne qualité, représentatifs de la tumeur et n’ayant pas subi d’altérations pendant leur prélèvement ou leur transport. L’examen des coupes histologiques colorées à l’HES constitue la base du diagnostic anatomopathologique (typage histologique, grade, stade, limites). De nombreuses techniques complémentaires, morphologiques ou non, peuvent être utilisées pour confirmer ou préciser le diagnostic. D’autres colorations permettant la mise en évidence de particularités des cellules tumorales (ex : mucosécrétion avec le bleu alcian) ou du stroma (ex : trame réticulinique avec le Gordon-Sweet) sont souvent utiles au diagnostic.L’immunohistochimie, avec des anticorps mono-ou polyclonaux, est fréquemment utilisée en pathologie tumorale. L’utilisation de combinaisons d’anticorps dont le choix est orienté par l’étude histologique permet de préciser dans la plupart des cas la nature des tumeurs peu différenciées et l’origine primitive des métastases. • Des anticorps permettent de déterminer la nature des filaments intermédiaires du cytosquelette des cellules. Ces filaments ont une répartition spécifique au sein des grands types de cellules : filaments de cytokératine dans les cellules épithéliales, filaments de vimentine dans les cellules conjonctives, filaments de desmine dans les cellules musculaires, neurofilaments dans les cellules nerveuses … Ainsi un carcinome est habituellement cytokératine positif et vimentine négatif, alors qu’un sarcome a le phénotype inverse. • Les marqueurs de surface sont aussi spécifiques de types cellulaires : antigène pan leucocytaire (leucocytes), antigène épithélial de membrane (cellules épithéliales), Neural Cell Adhesion Molecule (NCAM)(cellules nerveuses et neuro-endocrines) …. • Des marqueurs cytoplasmiques correspondant à des produits de sécrétion ou des molécules fonctionnelles sont aussi exploitées : mucines (adénocarcinomes), chromogranine (cellules neuro-endorines), HMB45 (mélanocytes), thyroglobuline (thyroïde) ….Les marqueurs pronostiques ont été abordés dans le chapitre précédent.Des anticorps dirigés contre des molécules ayant une valeur pronostique ou thérapeutique sont de plus en plus utilisés. Ainsi, la quantification des récepteurs hormonaux dans les noyaux des cellules tumorales de l’adénocarcinome du sein renseigne sur la possibilité de donner un traitement anti-hormonal à la patiente.

22. Techniques non morphologiques Les techniques de biologie moléculaireont une valeur diagnostique et pronostique dans certaines tumeurs malignes, et peuvent également aider à dépister la maladie résiduelle après traitement ou à diagnostiquer une prédisposition héréditaire à développer un cancer. La clonalité d’une tumeur peut être établie par la mise en évidence du réarrangement clonal des gènes codant pour les immunoglobulines ou pour le récepteur de cellules T (pour les lymphomes) ou par la mise en évidence d’une inactivation clonale du chromosome X (chez les femmes). Les anomalies génétiques apparaissent successivement au cours de la croissance d’une tumeur. Certaines de ces anomalies sont récurrentes, c’est à dire que le même type d’anomalie survient avec une fréquence élevée dans un type de tumeur donné. La détection de ces anomalies peut présenter un intérêt diagnostique ou pronostique. • Les réarrangements chromosomiques peuvent aider au typage des lymphomes (ex : t(14 ;18) des lymphomes folliculaires, t(8 ;14) des lymphomes de Burkit, t(2 ;5) des lymphomes anaplasiques), des sarcomes (ex : t(X ;18) des synovialosarcomes) ou des tumeurs pédiatriques. • Les instabilités chromosomiques exemple la recherche de l’isochromosome 17q dans les médulloblastomes. • L’instabilité génétique est liée à une anomalie de gènes de réparation de l’ADN. Elle peut être associée à des formes familiales d’adénocarcinomes coliques, et est associée à un meilleur pronostic par rapport à une tumeur sporadique de même stade. • Les amplifications géniques peuvent avoir une valeur pronostique (ex : mauvais pronostic des neuroblastomes ayant une amplification de c-myc). • Les mutations d’un gène peuvent être assez spécifiques d’une tumeur (ex : gène KIT pour les tumeurs stromales digestives).

23. Stratégie diagnostique L’objectif de la prise en charge médicale d’un patient cancéreux est de le traiter le mieux possible, et au moindre coût. Dans la grande majorité des cas, un diagnostic anatomopathologique, avec au minimum un typage de la tumeur, est nécessaire avant le traitement. Toutefois, ceci nécessite le plus souvent un geste invasif qu’il faut mettre en balance avec les risques et l’intérêt pour le patient. • Les types de prélèvementsLe choix du type de prélèvement est discuté en fonction notamment du patient (état général, antécédents, urgence, souhaits) et des hypothèses diagnostiques, et des possibilités thérapeutiques.Les prélèvements cytologiques (ex : frottis de lésions cutanéomuqueuses, aspirations bronchiques, cytoponction d’organes profonds) sont les moins invasifs. Bien que les informations qu’ils apportent soient souvent incomplètes, elles peuvent être rapidement obtenues, et sont souvent utiles pour déterminer le geste le plus approprié pour la suite de la démarche diagnostique (biopsie, chirurgie, chimiothérapie première,…)Les biopsies par voies endoscopiques sont assez peu invasives et permettent souvent un diagnostic (ex : typage d’une tumeur bronchique, gastrique ou colique). Le résultat est fiable et l’ensemble du traitement peut être fondé dessus (ex : lymphome gastrique, carcinome bronchique à petites cellules, adénocarcinome colique).Les biopsies d’organes profonds constituent une alternative pour les organes pleins (ex : nodule hépatique ou pancréatique).Les prélèvements chirurgicaux sont les plus invasifs. Il faut toutefois encore distinguer les prélèvements à visée uniquement diagnostique (qui peuvent être de petite taille, ex : biopsie ganglionnaire ou médiastinale) et les résections à but thérapeutique. • Collaboration au sein de l’équipe médicaleLe médecin qui prescrit ou effectue un prélèvement en vue d’un examen anatomo-pathologique doit toujours garder à l’esprit que celui-ci doit permettre de faire un diagnostic. Ce prélèvement doit donc être  - aussi représentatif que possible de la tumeur, - acheminé dans les conditions appropriées, En cas de doute, il est souvent utile de discuter avec le pathologiste concerné avant d’effectuer le prélèvement.- Après avoir fait une synthèse des lésions macro- et microscopiques le pathologique confronte ses conclusions avec les données cliniques, radiologiques et biologiques afin d’établir un diagnostic définitif.

24. Exemples de marqueursExemples de marqueurs pronostiques : • Immunohistochimie : L’expression de Bcl2 est corrélée à un mauvais pronostic des lymphomes B diffus à grandes cellules. L’expression de ALK est corrélée à un bon pronostic des lymphomes T anaplasiques. • Cytométrie en flux: l’aneuploïdie est associée à un mauvais pronostic dans beaucoup de tumeurs Exemples de marqueurs de sensibilité à un traitement : • Immunohistochimie : l’expression des récepteurs à l’oestradiol et à la progestérone dans les adénocarcinomes du sein (traitement anti œstrogène). • FISH : l’absence d’amplification de Her2 est corrélée à une absence de réponse au traitement par l’herceptine dans les adénocarcinomes du sein. • Biologie moléculaire: la présence d’une mutation de KIT est corrélée à une bonne réponse au traitement par l’Imatinib dans les tumeurs stromales digestives.

25. La cliniqueest liee de • Syndrome de masse. La présence d'une tumeur en elle-même constitue un symptôme révélateur soit directement soit par les troubles qu'elle provoque. Comme le cancer envahit le tissu voisin, la masse est irrégulière et souvent dure au palper • Invasion locale. La tumeur cancéreuse envahit l'organe atteint localement, en perturbe rapidement l'aspect et les fonctions • Hémorragie. La nécessité d'un système de vascularisation pour nourrir la tumeur et la fragilité du système capillaire ainsi constitué explique la fréquence des hémorragies • Nécrose. C'est la conséquence de la mauvaise vascularisation tumorale. • Évolution à distance. La découverte du cancer par sa métastase survient dans 15% des cas environ

26. Syndrome de masse • 'boule' dans le sein, • tumeur cérébrale et œdème cérébral consécutif (syndrome d'hypertension intra crânienne marqué essentiellement par les céphalées et les vomissements, les crises d'épilepsie), • dysphagie (blocage momentané du transit œsophagien) par la tumeur œsophagienne, • compression urétérale et/ou urétrale par la tumeur prostatique, • syndrome de petite vessie (mictions très nombreuses et réduites) provoquée par une volumineuse tumeur vésicale , • troubles digestifs variés par compression du grêle ou du colon par une tumeur colique ou ovarienne, • gros testicule non douloureux typique d'un cancer.

27. Invasion locale • phénomène de la peau d'orange lorsque le cancer du sein envahit la peau, • dysphonie par atteinte des cordes vocales par un cancer du larynx, • troubles de la déglutition des cancers œsophagiens et ORL, • dyspepsie des tumeurs gastriques, • constipation des tumeurs coliques. • Le cancer envahit le tissu environnant provoquant • œdème de compression (gros bras des tumeurs mammaires, phlébite des tumeurs pelviennes, ascite des tumeurs ovariennes, syndrome cave supérieur dans les tumeurs médiastinales), • dyspnée et atélectasie des cancers du poumon, ou des métastases pulmonaires, • lymphangites carcinomateuses du poumon réduisant l'amplitude des mouvements respiratoires utiles, • douleurs par atteinte des nerfs périphériques (otalgie des tumeurs du sinus piriforme, sciatiques des tumeurs osseuses ou pelviennes, etc.) • tumeur de l'ombilic au cours des tumeurs ovariennes (syndrome de sister Mary)

28. Hémorragie • hémoptysie de la tumeur bronchique, • hématémèse et méléna de la tumeur gastrique, • hématurie des tumeurs vésicales, rénales, urétrales ou prostatiques, • hémospermie des tumeurs prostatiques, • rectorragies des tumeurs rectales, • métrorragies du cancer du col (avec son caractère particulier provoqué par les rapports sexuels), • ménorragies et métrorragies des cancers du corps utérin • ascite hémorragique des tumeurs ovariennes (ou des tumeurs digestives), • pleurésie hémorragique des métastases pleurales • Toute hémorragie mérite exploration, même en présence d'un traitement anticoagulant.

29. Nécrose C'est la conséquence de la mauvaise vascularisation tumorale. Elle se complique fréquemment de • difficultés de cicatrisation, • de surinfection, • de mauvaises odeurs très caractéristiques (tumeurs ORL, tumeurs génitales), • fistules spontanées ou après traitement, • nodules de perméation.

30. Évolution à distance • La découverte du cancer par sa métastase survient dans 15% des cas environ. • métastases ganglionnaires, avec notamment le ganglion sus-claviculaire de Troisier révélateur d'une tumeur digestive ou pelvienne, le ganglion inguinal révélateur d'une tumeur pelvienne ou du membre inférieur, le ganglion cervical révélateur d'une tumeur ORL, • métastases cutanées, (cancers du sein, cancers du rein, "sister Mary" syndrome ou métastase ombilicale des cancers ovariens, tumeurs satellites des mélanome, etc.), • métastases hépatiques (exploration d'un ictère, de douleurs hépatiques), • métastases pulmonaires (découvertes pour dyspnée ou par une radiographie pulmonaire systématique), • métastases cérébrales (découvertes par une crise d'épilepsie, par exemple). • autres métastases (n'importe quel organe).

31. Méthodes de diagnostic du cancer Antécédents médicaux et examen physique • Les antécédents médicaux consistent en un bilan des symptômes actuels, des facteurs de risque et de tous les événements et troubles médicaux qu’une personne aurait pu éprouver dans le passé. Les antécédents médicaux de la famille de la personne atteinte peuvent également aider le médecin à établir le diagnostic de cancer. • antécédents personnels de • polypes dans le côlon ou le rectum • maladie inflammatoire de l'intestin • cancer colorectal • antécédents familiaux de • cancer colorectal • polypose adénomateuse familiale • cancer colorectal héréditaire sans polypose (aussi appelé syndrome de Lynch) • signes et symptômes • Les symptomes caracteristiques pour caque localisations du cancer • L'examen physique permet au médecin de rechercher tout signe de cancer. Lors de l'examen physique, il est possible de depister : • La cachexie qui réduit les patients à un état d'immobilité dû à l'anorexie, à l'asthénie et à l'anémie, mais aussi par atteinte musculaire par hypercatabolisme protéique et donc perte de masse maigre • des masses toumorales a la palpation • les ganglions lymphatiques dans la région de l'aine ou au-dessus de la clavicule gauche • un examen pelvien chez la femme pour savoir s'il y a des masses qui affectent les organes du bassin • Une masse toumorale chez un toucher rectal ou vaginal

32. les gestes clinique essentiels : • L'examen des seins et leur palpation pour la caractérisation d’une tumeur mammaire, pouvant être visible, le déformer ou se compliquer d'une infiltration cutanée sous la forme d'un aspect flétri en peau d'orange • la percussion et l’auscultation pulmonaires pour la mise en évidence d’un épanchement pleural, • L’examen de la cavité buccale (dont la palpation)  pour le diagnostic et l’évaluation des cancers de la langue • L’examen au miroir de Clarke pour l’étude des cancers du larynx, • La palpation systématique de toutes les aires ganglionnaires, cervicales, axillaires, inguinales, • La palpation de l’aire hépatique à la recherche d’une hépatomégalie secondaire, • La percussion (et la palpation) de l’aire splénique à la recherche d’une splénomégalie, • La palpation abdominale à la recherche d’une tumeur abdominale ou ovarienne, • L’examen au spéculum pour la mise en évidence d’une tumeur du col utérin, • Le toucher vaginal avec toucher bimanuel pour la recherche d’un gros utérus ou d’une masse pelvienne, • Le toucher rectal pour l’étude des paramètres dans le cancer du col,  ou la recherche d’une masse pelvienne dans le cancer de l’ovaire, • Le toucher rectal pour le diagnostic et l’évaluation d’une tumeur prostatique, • Le toucher rectal pour le diagnostic et l'évaluation d'une tumeur rectale, • L’examen complet des téguments à la recherche de métastases cutanées, • La palpation soigneuse et calme d'un gros scrotum pour différencier tumeur testiculaire (gros testicule dur indolore) et atteinte épididymaire (annexe testiculaire douloureuse), Certaines tumeurs peuvent être considérables et s'accompagner en cas de tumeur secrétant de l'hormone gonadotrope d'une gynécomastie bilatérale. • L’examen neurologique à la recherche d’une métastase neurologique.

33. Syndrome paranéoplasique • Un syndrome paranéoplasique est l'ensemble des anomalies pouvant accompagner certains cancers. Ces anomalies ne sont pas en relation directe avec la tumeur, mais sont des manifestations systémiques survenant à distance de l'endroit où se développe le cancer, par production d'une substance par la tumeur. Il s'agit de syndromes rares, surtout retrouvés dans une minorité des cancers intrathoraciques et digestifs. • Le syndrome paranéoplasique accompagne parfois la tumeur dans son évolution : il la précède souvent, il régresse parfois avec son traitement, surtout pour certains syndromes neurologiques paranéoplasiques, disparaît avec sa guérison et réapparaît en cas de rechute. Son traitement est donc symptomatique de celui du cancer qui en est responsable. • Il se manifeste par des troubles neurologiques, endocriniens, hématologiques, dermatologiques, osseux, articulaires ou Thrombophlébites récidivantes

34. Méthodes de diagnostic du cancerDiagnostic biologique • La recherche de sang occulte dans les selles (RSOS) permet de vérifier dans un prélèvement de selles la présence de sang qu'il n'est pas possible de voir à l'oeil nu. On peut faire ce test s'il ne faisait pas partie des tests de dépistage. • La formule sanguine complète (FSC) permet d'évaluer la quantité et la qualité des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes. On y a recours pour vérifier la présence d'une anémie causée par un saignement qui dure depuis longtemps (chronique). • l’analyse biochimique sanguine, on mesure le taux de substances chimiques dans le sang. Elle permet d'évaluer la qualité de fonctionnement de certains organes et aussi de détecter des anomalies. L'analyse biochimique sanguine sert aussi à établir le stade du cancer colorectal puisque des taux élevés peuvent indiquer que le cancer s'est propagé aux reins ou au foie. • L'urée (azote uréique du sang) et la créatinine permettent de connaître la fonction rénale. • Des enzymes hépatiques, comme l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate transaminase (AST) et la phosphatase alkaline, permettent de connaître la fonction hépatique • L’ analyse urinaire inclusivement le citodiagnostique • Les marqueurs tumoraux sont des substances, habituellement des protéines, observées dans le sang qui peuvent indiquer la présence du cancer colorectal. Les tests de dosage des marqueurs tumoraux sont surtout employés pour vérifier la réaction d'une personne au traitement du cancer, mais ils peuvent également faire partie du processus diagnostique du cancer colorectal. • antigène carcino-embryonnaire (ACE) : est utile de mesurer l'ACE avant la chirurgie, puis de le comparer au résultat obtenu après la chirurgie. Si le dosage est élevé après la chirurgie, cela peut être signe de réapparition du cancer. Un dosage élevé d'ACE peut signifier que le cancer est avancé • antigène tumoral 19-9 (CA 19-9) : Le taux de ce marqueur tumoral est parfois élevé en présence du cancer colorectal, mais il peut aussi l'être à cause d'autres affections. • antigène tumoral 125 (CA 125) : Le taux de ce marqueur tumoral est parfois élevé en présence du cancer colorectal. Cependant, tout comme dans le cas du CA 19-9, d'autres affections peuvent accroître son dosage.

35. La Biopsie • Une biopsie consiste à prélever du tissu ou des cellules du corps afin de les analyser en laboratoire. Le rapport de pathologie issu du laboratoire confirmera la présence de cellules cancéreuses dans le prélèvement. Dans ce rapport, on peut également mentionner le type de cancer.  • La biopsie est la seule technique permettant de diagnostiquer avec certitude le cancer. On prélève des lesions ou une région anormale (biopsie) lors d'une endoscopie. La biopsie permet au médecin de déterminer le type de cancer et son grade et parfois jusqu'à quel point la maladie s'est propagée à travers la paroi ou la parenchyme de l’organ.

36. DIAGNOSTIC ENDOSCOPIQUE • Oeso-gastro-duodenoscopie • Colonoscopie • Laringo-traheo-bronhoscopie • Cisto-ureteroscopie • Uterosalpingoscopie • Laparoscopie • toracoscopie ± endobiopsie

37. Diagnostic imagistique • L’examen radiographique simple ou avec le contrast • radiographie pulmonaire pour savoir si le cancer s'est propagé aux poumons • Radiographie baryté (radio opaque)avec une solution de Barium Sulphate, parfois en double contraste • Radiographie osseous • La mammographie • Urographie intraveineuse (UIV) • Échographie. • échographie abdominale, cervicale, pour savoir si le cancer s'est propagé dans d'autres organes de l'abdomen, comme le foie. • Endo-échographie (endorectale, endovaginale, endotraheale, pelvienne): on insère un instrument particulier (transducteur) dans le lumen: • Échographie intraoperatorie. Le chirurgien place le transducteur directement sur un organe le foie pour savoir s'il est affecté par des métastases. • Tomodensitométrie (TDM) on emploie des appareils radiographiques particuliers afin de produire des images en 3 dimensions et en coupes des organes, tissus, os et vaisseaux sanguins du corps. Un ordinateur assemble les clichés en images détaillées. La TDM permet de vérifier : • si le cancer s'est propagé à d'autres organes de l'abdomen ou du bassin, • si le cancer s'est propagé aux ganglions lymphatiques • jusqu'où s'est propagé locaux de cancer • Biopsie à l'aiguille guidée par TDM • Imagerie par résonance magnétique (IRM) • En IRM, on a recours à de puissantes forces magnétiques et à des ondes radio-électriques pour produire des images en coupes des organes, tissus, os et vaisseaux sanguins du corps. Un ordinateur assemble les images en clichés à 3 dimensions. L'IRM permet de vérifier : • la présence de tumeurs qui sont trop petites pour être détectées par TDM • si la maladie s'est propagée vers d'autres organes, comme le foie ou les ganglions lymphatiques • si la maladie s'est propagée au cerveau et à la moelle épinière • Tomographie par émission de positrons (TEP), on emploie des matières radioactives (radiopharmaceutiques) pour détecter des changements de l’activité métabolique des tissus du corps. Un ordinateur analyse les modèles de distribution de la radioactivité et produit des images à 3 dimensions et en couleur de la région examinée.

38. Diagnostic imagistic • The method of radiation detection involves various instruments using radiation and heat waves or microwaves for diagnosis of cancer. Mammography is a technique in which X-rays are used to diagnose breast cancer. Stomach cancer can also be detected by X-rays. For this purpose, a radio opaque solution of Barium Sulphate (Barium Meal) is fed to the patient, when X-rays fail to detect cancer, • ultrasonic methods are used. Several other methods include : • Computerised Tomography (also called as CT Scan or CAT Scan) • Magnetic Resonance Imaging (MRI) • Digital Substraction-Angiography • Nuclear Scanning • Single Photo Emission Tomography (SPET) etc.

39. traitement du cancer La prise en charge thérapeutique du cancer est une action multidisciplinaire qui sera discutée et/ou enregistrée lors des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire (dites RCP). Il s’agit d’une obligation professionnelle conformément à la mesure 31 du plan cancer 1. Cette RCP permet de proposer à chaque patiente le meilleur traitement possible en fonction des caractéristiques de la lésion, du cas particulier de chaque patiente et des dernières données acquises de la science et de la recherche. Le but du traitement est double : • d’une part traiter la maladie locale, • d’autre part évaluer le risque de dissémination, afin de proposer de la façon la plus ciblée possible un traitement complémentaire. • Il repose souvent sur une stratégie associant plusieurs traitements : La chirurgie le plus souvent de première intention,La radiothérapie,Le traitement anti-hormonal,La chimiothérapie parfois de première intention

40. traitement du cancer Des options de traitement du cancer incluent : • la chirurgie, • la radiothérapie, • la chimiothérapie, • l'hormonothérapie et • la thérapie biologique. Bien que certains traitements puissent être administrés individuellement, d'autres sont combinés pour une thérapie plus efficace

41. La chirurgie • La chirurgie radicale • d'exérèse large monobloc • curage ganglionnaire • Curage de metastasis • La chirurgie limitée • La chirurgie de réduction tumorale • La chirurgie d'évaluation • La chirurgie des récidives et des métastases • La chirurgie palliative • La chirurgie de reconstruction • La chirurgie de la douleur

42. L'exérèse large monobloc • Ce concept est basé sur le mode de dissémination de la tumeur cancéreuse et sur l'impossibilité pour le chirurgien d'être certain que les limites de l'excision sont saines. Pour cette raison, une chirurgie radicale du cancer prendra en bloc la tumeur, une proportion importante de l'organe porteur de la tumeur, le tissue conjonctif adjacent avec les vaisseaux lymphatiques et les ganglions lymphatiques. La grande fréquence de l'extension aux ganglions régionaux satellites oblige à enlever chirurgicalement ces ganglions satellites, même s'ils ne paraissent pas atteints macroscopiquement. Tout au moins, le premier relais ganglionnaire doit être réséqué et tout le tissu conjonctif situé entre la tumeur et ces ganglions, là où circulent les vaisseaux lymphatiques. • Pour le chirurgien, les limites d'exérèse sont évalués comme la distance entre la tumeur et la zone où statistiquement aucune extension locale n'est trouvée. • Dans les situations difficiles, la détermination de la limite d'exérèse peut être significativement améliorée par le repérage des limites d'exérèse avant l'étude en anatomie pathologique (par exemple, par marquage à l'encre de chine). Parfois, on pratiquera des examens extemporanés des limites de section chirurgicale. Un dialogue confiant doit être institué entre le chirurgien et le pathologiste durant l'intervention afin d'obtenir une exérèse satisfaisante mais la moins délabrante possible.

43. Rôle du curage ganglionnaire (lymphadénectomie) • Il ne s'agit pas ici des curages de nécessité qui s'adressent aux ganglions cliniquement envahis et pour lesquels on espère une valeur thérapeutique du geste chirurgical. • Il s'agit des curages de principe dont le but est de connaître le potentiel évolutif de la maladie cancéreuse : l'envahissement ganglionnaire est un des meilleurs facteurs pronostics du cancer. Plus le nombre de ganglions positifs est grand, plus sombre est le pronostic. • Le curage est effectué à partir de la tumeur en raison du caractère habituellement successif et régulier de l'envahissement des différents relais ganglionnaires. Les 'skip métastases' (métastases ayant sauté un relais) sont rares quel que soit le cancer. • Le curage concerne, en général les premiers relais, car au-delà le cancer est considéré comme métastatique. L'exérèse chirurgicale des ganglions, dans ces cas, ne modifie pas beaucoup le pronostic mais risque de provoquer des séquelles importantes. • De même, pour éviter des séquelles inutiles (notamment les lymphoedèmes du bras ou des membres inférieurs), on recherche de plus en plus le volume tumoral minimal au-dessous duquel le risque d'atteinte ganglionnaire est si faible que la dissection ganglionnaire est inutile (exemple : tumeurs du sein de moins de 5 mm, tumeur du col micro-invasif).

44. La radiothérapie On distingue : • La radiothérapie externe où la source d'irradiation est située à l'extérieur du malade (appareils à RX, source de Cobalt, accélérateurs de particule) • La curiethérapie où les sources radioactives sont placées à l'intérieur de l'organisme : • curiethérapie par sources scellées (solides) - curiethérapie interstitielle : sources placées dans la tumeur, - curiethérapie endocavitaire : sources placées à l'intérieur de la cavité naturelle dans laquelle se développe la tumeur • curiethérapie par sources non scellées, liquides : I 131, P32, St189, ...

45. la chimiothérapie Le bénéfice des associations sous forme de polychimiothérapie a été démontré pour la plupart des cancers :

46. l'hormonothérapie On peut inclure parmi les cancers hormono-dépendants : • Le cancer du sein, • Le cancer de la prostate, • Le cancer du corps de l’utérus, • Le cancer de la thyroïde, • Quelques réponses fugaces : ovaire, rein Ont utilisee: • la castration • hormones stéroïdiennes • analogues des hormones hypothalamiques ( LH-RH) • Oestrogènes et anti-oestrogènes • Androgènes et anti-androgènes • Progestatifs • Anti-aromatases • Hormonothérapie adjuvante • Traitement hormonal des métastases • Hormonothérapie thyroïdienne

47. la thérapie biologique • Lesdiphosphonates dans le traitement des métastases osseuses • IMMUNOTHERAPIE CLASSIQUE • L'immunothérapie passive non spécifique • Intérféron • Interleukine • L'immunothérapie active non spécifique • BCG intra-vésical • LES TRAITEMENTS CIBLES • Réflexion sur les thérapeutiques 'spécifiques' • Les anticorps monoclonaux • Trastuzumab, Rituximab , [90Y]- Ibritumab tiuxétan , Alemtuzumab, Cetuximab, Panitumumab • Les petites molécules actives • STI-571 ou Imatinib mesylate: Dasatinib, Nilotinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Temsirolimus • TRAITEMENT ANTI-ANGIOGENIQUE: • Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Thalidomide, Lenalidomide • TRAITEMENT ANTI-PROTEASOME • Bortezomib