SEPSİS TANIM ve PATOGENEZ

1. SEPSİSTANIM ve PATOGENEZ Prof. Dr. Uğur ORAL

6. Sepsis Eski Yunanda; Doku parçalanması ile karakterize bir olay olarak tanımlanır. 19. Yüzyılın başlarında; Bakteri tanımından sonra; dokunun mikroorganizmalar tarafından işgali ile eş anlamlı olarak algılanmaya başlanmıştır. Günümüzde ise ; Konağın yanıtının ön planda olduğu şekilde tanımlar yapılmaya çalışılmaktadır.

7. 1980’lerde Sepsis 1980’li yılların başlarında tanımlar üzerinde belirli konsensüs sağlanamamıştır; • Erken dönem ölümlerinin çok fazla olması, • Sepsis veya septik şok gelişmeden destek tedavilerinin kullanımının henüz yerleşmemiş olması, • Sepsis tanımı yerine gram negatif bakteriyemi tanımının ön planda olması, • Epidemiyolojik çalışmaların yetersizliğinin günümüze oranla daha fazla olması söz konusuydu.

8. 1990’ların Başında Sepsis 1. Sepsiste konağın pasif olmadığı, 2. Endojen inflamatuar medyatörlerin organ hasarlanmasındaki rolleri, 3. Noninfeksiyöz tetiklenmelerle de aynı inflamatuar yanıtın ortaya çıkabildiği, 4. İnfeksiyon eradike edilse bile klinik yanıtın sürebildiği ortaya konmuştur.

9. 1990’ların Başında Sepsis • 1986’da Marshall tarafından sepsiste multi-organ yetmezliğine gidişte gastrointestinal kanalın rolü önemsenmiş, 1990’da ise infeksiyonun değil, sepsiste konak yanıtının sonucu belirlediği ilk kez ileri sürülmüştür. • 1990’ların başında Bone, Sibbald ve Sprung tarafından terminolojide konsensüs sağlanması için yoğun çalışmalar başlatılmıştır.

10. Konsensüs Konferansı; 1991 • Septisemi, sepsis sendrom ve refrakter şok tanımları sonlandırılmıştır. • Sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS); • Sepsis, • Şiddetli sepsis, • Septik şok tanımlanmıştır. ACCP:American College of Physicians Bone et al. Chest. 1992;101:1644SCCM:Society of Critical Care Medicine

11. ACCP/SCCM Konsensus Tanımları Enfeksiyon SIRS Sepsis Ağır Sepsis SIRS:Konağa hasar veren tetikleyici bir olaya bağlı olarak aktifleşen anormal, genel bir inflamatuar yanıttır. Aşağıdakilerden2 bulgunun saptanmasııyla tanımlanan klinik yanıt : • Ateş38°C veya36°C • Kalp hızı90 atım/dk • Solunum hızı20/dk • Lökosit sayısı12,000/mL veya 4,000/mLveya >10% immatur nötrofiller ACCP:American College of Chest Physicians Bone et al. Chest. 1992;101:1644SCCM:Society of Critical Care Medicine

12. ACCP/SCCM Konsensus Tanımları Enfeksiyon SIRS Sepsis Ağır Sepsis SIRS:Aşağıdakilerden2 ‘nin bulunmasıyla tanımlanan klinik yanıt : • Ateş38°C veya36°C • Kalp hızı90 atım/dk • Solunum hızı20/dk • Lökosit sayısı12,000/mL veya 4,000/mLveya >10% immatur nötrofiller Sepsis: Bilinen ya da Şüphelenilen enfeksiyon varlığı + İki veya daha fazlaSIRS kriteri varlığı ACCP:American College of Chest Physicians Bone et al. Chest. 1992;101:1644SCCM:Society of Critical Care Medicine

13. Açıklanamayan taşikardi Açıklanamayan takipne Periferik vazodilatasyon belirtileri Ateş / hipotermi Açıklanamayan şok hali Mental durum değişiklikleri Klinik Bulgular

14. Invaziv hemodinamikve laboratuar bulguları • Düşük SVR • Artmış kardiyak debi • Artmış oksijen tüketimi • Lökositoz / nötropeni • Açıklanamayan laktik asidoz • Renal ve karaciğer fonksiyon testlerinin bozukluğu • Trombositopeni / DIC • Artmış prokalsitonin düzeyi • Artmış sitokin, CRP düzeyi

15. ACCP/SCCM Konsensus Tanımları Enfeksiyon SIRS Sepsis Ağır Sepsis • Heterojen hasta popülasyonu • Öngörülemeyen hastalık seyri • Yüksek mortalite oranları • Tam açıklanamamış etyoloji ve patogenez ile karakterizedir. Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

16. Septik Şok ACCP/SCCM Konsensus Tanımları Enfeksiyon SIRS Sepsis Ağır Sepsis Ağır Sepsis: Sepsisle birlikte aşağıdaki sistemlerden 1’inde görülen organ fonksiyon bozukluğu ile birlikte • Kardiovasküler (hipotansiyon veya hipoperfüzyon ) • Renal ( Oliguri) • Respiratuar Sıvı/vazopressör tedavisine • Hepatik dirençli hipotansiyon SAB< 90mmHg • Hematolojik • Santral Sinir Sistemi(mental değişiklikler) • Açıklanamayan metabolikasidoz Bone et al. Chest. 1992;101:1644

17. MODS (Multi-organ Dysfunction Syndrome) • Genellikle sepsis ve septik şokun ileri dönemlerinde karşılaşılan mortalitesi oldukça yüksek bir klinik tablodur. • Organ sistemlerinde yetmezliklerin görüldüğü, homeostazisin sürdürülmesi için destek ve diğer tedavilere gereksinim gösteren bir sendromdur.

18. Günümüzde Sepsis • Bugüne kadar geçerliliği olan konsensüs her ne kadar sepsis tanısının konulmasında yol gösterici olmuşsa da; sepsis gelişiminde premorbid faktörlerin etkinliği, hastalığın evrelendirilmesi ve her evre için tedavi protokolleri geliştirme ve tedaviye yanıtı izleme açısından, klinik olarak yararlı bir evreleme sisteminin geliştirilmesi yönünde de çalışmalar yapılmıştır.

19. 2001 yılında yapılan “International Sepsis Definition Conference”da sepsisin kanser ile benzer yanları (yayılım, yüksek mortalite, tıbbi ve cerrahi tekniklerle tedavi, hücresel düzeyde kompleks bozukluk olma gibi) göz önüne alınarak sepsis bir kanser analoğu gibi düşünülmüş ve TNM evreleme sisteminden yola çıkılarak PIRO konsepti ortaya atılmıştır.

20. PIRO • P-Predisposition • I-Infection • R-Response • O-Organ dysfunction

21. P- Predispozisyon Predispozan faktörlerin sepsisin prognozunda rolü oldukça önemlidir. Bu faktörler arasında; • Genetik faktörler • Cerrahi girişim geçirmiş hastalar • İnvaziv monitorizasyon • Immunsupresif veya steroid tedavisi alan hastalar • Malignensi • Travma geçirmiş hastalar • Çok genç (yenidoğan) ve çok yaşlı hastalar • Gr (–) infeksiyonlar • Mantar infeksiyonları

22. I-İnfeksiyon • İnfeksiyonun tipi • İnfeksiyonun yeri • İnfeksiyonun yaygınlığı • İnfeksiyonun tedavi şekli • İnfeksiyonun tedavi hızı • Tedavide kullanılan antibiyotikler

23. R-”Response” (Yanıt) • Sepsiste klinik bulgular ve hastalığın prognozu, infeksiyona konak yanıtının sonucudur. Bu nedenle günümüzde sepsis tedavisi, enfeksiyon etkeninden çok konak yanıtına yöneliktir. Hastalığın evrelendirilmesinde de bu yanıt sonucu oluşan bir takım biomarkerlerın kullanılması önerilmektedir.

24. O- “Organ Dysfunction” • TNM sisteminde olduğu gibi sepsiste organ disfonksiyonunun varlığı kanserde uzak organ metastazına eşdeğerdir.

25. PIRO sistemi sepsisin sınıflandırılmasında uygulanması gereken bir model olmaktan çok; gelecek araştırmalar için önerilmiş olan, üzerinde çalışılması, ileri araştırmalar yapılması gereken yararlı bir modeldir. Crit Care 2003;7:260-64

26. Epidemiyoloji • Son 20 yılda sepsis insidansı % 140 oranında artmış ve yılda 300-500.000 arası vaka bildirilmektedir. • Yıllık insidans 10 000 vakada 1 iken, yıllık artış oranı % 9 olarak saptanmıştır. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54.

27. Etyoloji Annane D, Bellissant E, Cavaillon J-M.Septic shock.Lancet 2005; 365: 63-78.

28. Sepsiste Patofizyoloji • Sepsis ve MODS immunsupresyon zemininde gelişmekte, ancak klinik tabloda en büyük hasar infeksiyona organizmanın verdiği abartılı yanıt sonucu ortaya çıkmaktadır. • Bu nedenle, sepsis patogenezinde, patojen mikroorganizmalar ve doğal immun sistemin komponentleri arasındaki etkileşimleri incelemek gerekir.

29. Sepsis Patofizyolojisi • İmmunoloji • Sitokin Fırtınası • İnflamasyon koagülasyon ilişkisi • Apoptozis immun yetmezlik ilişkisi • Apoptozis organ yetmezlikleri ilişkisi • Mitokondrial disfonksiyon

30. Sepsiste İmmunoloji • Günümüzde hastaların immunolojik durumlarını içeren bir terminoloji sepsis tanımında yer almamasına karşın, son gelişmeler immuno-inflamatuar durumu kapsayan tanımların terminolojiye girmesi yönündedir. PIRO konsepti de bunun ilk adımı olarak değerlendirilebilir. • Aslında Bone’un 1990’larda öne sürdüğü CARS güncelliğini yeniden kazanmaya başlamıştır. CARS’daki; - Makrofaj deaktivasyonu - Antijen sunumundaki azalma - T hücre anerjisi - Th 2’ye shift sepsiste apoptozis konusu ile daha da aydınlığa kavuşmuştur. • Bu noktada inflamasyonla birlikte doğal (doğmalık) ve kazanılmış immunitenin önemi ön plana çıkmaktadır.

31. Doğal İmmunite • İnfeksiyon ve doku hasarlanmasına karşı hazır-çabuk yanıttır. • Adaptasyon özelliği içermez. • Hücresel reseptörler/salıverilen proteinler üzerine kuruludur. • Akut faz proteinleri, lokal inflamasyon ve mikroorganizmanın büyümesini önlemeye yönelik konak değişiklikleri doğal immunitenin birer parçasıdırlar.

32. Doğal İmmunitenin İşlevleri • Mikroorganizmanın patojenitesinin azaltılması • Mikroorganizmanın büyümesinin / invazyonunun geciktirilmesi • Konak yanıtının bakteriyel infeksiyonun eliminasyonuna yönlendirilmesi • Konak yanıtını kazanılmış immun yanıt devreye girene, güçleninceye kadar korumaya yönlendirmek

33. Doğal İmmunitede Rol Alan Hücreler • Dendritik hücreleri (DC) • Nötrofil • Monosit • “Natural killer”lar (NK) • Makrofajlar

34. Doğal immun sistemin mikrobiyal invazyon dışındahücresel hasarlanma, hipo/hipertermi ve iskemi/reperfüzyon (I/R) hasarlanması gibi homeostazisin bozulduğu endojen sinyallerle de aktive olup devreye girebildiği son dönemde tanımlanmıştır. • Doğal immun sistemin aktivasyonu yabancı / infeksiyöz ajan yerine “tehlike” içeren durumların yani stresin veya hücre hasarının endojen sinyalleri ile de başlayabilmektedir. • Serbest oksijen/nitrojen türevleri gibi “tehlike” sinyalleri, DNA bileşenleri, nekrotik hücrelerin hepsi antijen sunan hücreleri (APC) aktive ederler ve APC doğal immun yanıtı başlatmaktadır.

35. Günümüzde sepsiste erken dönemde mekanik ventilasyon da dahil olmak üzere kullanılan resüstasyon rejimlerinin başarısı sonucu proinflamatuar vuru geçiştirilmekte ve izleyen dönemde çok uzun süreli primer immunsupresyon ve CARS kriterleri ile yüz yüze kalmamız söz konusudur.

36. Genel KarakteristiklerPlazmadaki Olası “Marker”lar CARS’da gözlenen karakteristik özellikler

37. Sepsiste İmmun Sistem Yetmezliğine Yol Açan Olası Mekanizmalar • İnflamatuar (Th1) yanıttan antiinflamatuar yanıta (Th2) shift • Anerji • Apoptosis nedeniyle CD4 T hücreleri, B hücreleri ve dendritik hücrelerin kaybı • Makrofajlarda MHC Class II ekspresyonunun azalması • Apoptotik hücrelerin immunsupresif etkileri

38. Hücreler arası “SİNYAL İLETİ”ye dikkat çekmiş ve İmmunsupresyonun sepsiste kompanzatuar değil primer yanıt olduğunu ileri sürmüşlerdir. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348 (2):138-50

39. Hücre Membranı Fosfolipidleri Fosfolipaz A2, C, D Araşidonik asit PG G2 (PG H2) Monooksijenaz (Sitokrom P 450) Siklooksijenaz Lipooksijenaz Lökotrienler • LT A4 • LT B4 • LT C4 • LT D4 • LT E4 PG D2 • Ca ++ mobilizasyonu • Na-K transportunda değişiklikler PG E2 PG F2a PG I2

40. İnfeksiyon, Mikrobiyal Toksinler(endotoksin, hücre duvarı fragmanları) PROİNFLAMATUAR ANTİ-İNFLAMATUAR TNF, IL-1, IL-6 SIRS CARS Ağır Sepsis veya Septik Şok MODS Ölüm (% 30-50)

41. İnflamasyonun tetiklenmesi Lökosit adezyonu Araşidonik asit metabolitlerinin aktivasyonu Kompleman aktivasyonu Nötrofil kemotaksisi Koagülasyonun tetiklenmesi Doku faktörünün artışı Membran koagülanlarının artışı Anti-koagülan aktivitenin inhibisyonu Trombomodulin azalması P-antitripsin artışı Fibrinolizisin inhibisyonu PAI-1 artışı İnflamasyonun inhibisyonu TNF inhibisyonu Akut faz reaktanlarının güçlendirilmesi İmmunglobulinlerin arttırılması T lenfosit fonksiyonlarının baskılanması Makrofaj fonksiyonlarının baskılanması Koagülasyonun inhibisyonu Sitokinler tarafından koagülasyonun aktivasyonunun baskılanması Proinflamatuar Anti-inflamatuar

43. Gram-negatif bakteri ve Endotoksin molekülü

44. Üç-boyutlu Yapı

46. LPS ve Gram-negatif Bakteriye Konak Yanıtı LPS LBP LBP MD-2 TLR4 LBP LPS-LBP kompleksi CD14 CD14 CD14 Makrofaj / Epitel Sinyal

47. “Toll Like Receptors” (TLRs) • İmmun sistemde TLRs aracılığıyla hücreler mikroorganizmaları tanırlar ve doğal immun yanıtı başlatırlar. • TLR4 genindeki mutasyonlar endotoksine karşı direnç gelişimine yol açmaktadır. • Sepsiste vital organlarda TLR2 ve TLR4 ekspresyonları değişmektedir. • Poltorak A, et al. Science 1998; 282: 2085-88. • Arbour NC, et al. Nat Genet 2000; 25: 187-91. • Cristofaro P, Opal SM. Expert Opin Ther Targets. 2003 Oct;7(5):603-12. • Kimoto M, et al. Scand J Infect Dis. 2003;35(9):568-72. • Yao YM, et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2003 Nov;15(11):646-50.

48. Opal SM, Glück T. Crit Care Med 2003; 31(1): S57-S64

49. Flagellin • TLR-5 üzerinden doğal immun yanıtı uyaran bakteri “flagella”sının monomerik proteinidir. • LPS’den daha güçlü bir inflamatuar uyarandır. • LPS ile hücredeki farklı reseptörlere etki ederek farklı yanıtlara yol açarlar. Flagellin TLR5 LPS TLR4 • Hayashi F et al. Nature 2001.

50. Opal SM, Glück T. Crit Care Med 2003; 31(1): S57-S64