1 / 47

Nurdan Köktürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD

Roflumilast / Teofilin. Nurdan Köktürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD. Çıkar Çatısması Beyanı. Astra Zeneca , Glaxo smith Kline , Novartis , Boehringer Ingelheim’ın pek çok toplantısında konuşmalar yaptım. Danışma kurullarında yer aldım

catori
Download Presentation

Nurdan Köktürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Roflumilast /Teofilin Nurdan KöktürkGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD

  2. Çıkar Çatısması Beyanı Astra Zeneca, GlaxosmithKline, Novartis, BoehringerIngelheim’ın pek çok toplantısında konuşmalar yaptım. Danışma kurullarında yer aldım Çeşitli toplantı ve kongrelerine katıldım

  3. KOAH’daAntiinflamatuvar İhtiyacı • Roflimulast/TeofilinPreklinik • Roflimulast/Teofilin Klinik • Özet

  4. KOAH’daİnflamasyon Sigara This slide illustrates that KOAH is a complex disease with many inflammatory pathways that initiate and potentiate the disease process. Epitel Hücreleri Makrofaj/Dendiritik Hücre Nötrofil Monosit Fibroblast Proteaz CD8+T Hücreleri CD8+, Cigarette, Emphysema, Epithelial, Macrophage, Monocyte, Mucus, Neutrophil Fibrozis ObstrüktifBronşiolit Amfizem Mukus Hipersekresyonu Barnes PJ , "Prospects for new drugs for chronic obstructive Pulmonerdisease", Lancet 2007. www.copdforum.org

  5. This slides shows that HDAC activity was decreased in patients with KOAH, as compared with normal subjects, in both macrophages and biopsy specimens. KOAH Ağırlığı Arttıkça HDAC Düzeyi Azalır 2.0 ■ 1.5 P=0.04 ■ P<0.001 1.0 HDAC2 ekspresyon(vs. lamin A/C) ■ P<0.001 .5 ■ P<0.001 ■ GOLD evre, HDAC 0 S0 N=9 S1 N=10 Sigara İçmeyen N=11 S2 N=10 S4 N=6 S = KOAH evre Ito K, et al. Lancet. 2005;352:1967-1976.

  6. KOAH’daSalmeterol/Flutikazon Propionatınİnflamatuvar Hücreleri Azaltır CD8 P=0.001 CD68P=0.288 CD45P=0.001 CD4P=0.002 Mast cellsP=0.022 TNF-αP=0.007 IFN-γ P=0.055 Plasebo lehine 30 20 10 0 -10 -20 SALM/FP 50/500 – Plasebo(%) -30 SALM/FP lehine -40 -50 -60 -70 -80 Barnes NC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:736-743.

  7. GOLD NE DİYOR FARMAKOTERAPİ

  8. GOLD 2011: İKİNCİ SEÇENEKLER C D GOLD 4 LAMA ve LABA ICS ve LAMA veya ICS + LABA ve LAMA veya ICS + LABA vePDE4-inh veya LAMA ve LABA veya LAMA vePDE4-inh. > 2 GOLD 3 Yıllık alevlenme sayısı A B GOLD 2 LAMA veya LABA veya SABA ve SAMA 1 LAMA ve LABA GOLD 1 0 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC> 2 CAT > 10

  9. GOLD GÜNCELLEME: 3. Tercih İlaçlar D C GOLD 4 PDE4-inh. SABA and/or SAMA Theophylline Carbocysteine SABA and/or SAMA Theophylline > 2 GOLD 3 A B GOLD 2 1 SABA and/or SAMA Theophylline Theophylline GOLD 1 0 mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC> 2 CAT >10

  10. GOLD 2011: Tedavi Seçenekleri Phosphodiesteraz-4 Inhibitörleri • GOLD 3-4 KOAH • Alevlenmesi olan hastalar • Kronik bronşit

  11. GOLD 2011: Teofilin • Teofilininhaler UEBD den daha az etkili ve az tolere edilen bir ilaçtır • Dolayısıyla eğer UEBD’ler mevcutsa ve hasta bu ilaçları satın alabiliyorsa o taktirde tercih edilmez. • Orta düzeyde bir bronkodilatör etkisi vardır ve stabil KOAH’dasemptomatik yararına ilişkin kanıtlar vardır. • Salmeterolle kombine edildiğinde salmeterolün FEV1 üzerindeki etkisinden daha büyük bir FEV1 iyileşmesi yapar • Düşük doz teofilin alevlenmeleri engeller fakat post br FEV1’i iyileştirmez

  12. FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ

  13. Siklik AMP Siklik GMP Hormon Hormon NVD EDRF iNANC PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE7 Reseptör Reseptör PDE1 PDE2 PDE5 PDE6 Adenil Siklaz Guanil siklaz ATP cAMP 5’-AMP 5’-GMP cGMP GTP PKA (inaktif) PKA (aktif) PKG (aktif) PKG (inaktif) Protein-PO4 Protein Protein Protein-PO4 • BİYOLOJİK YANIT • ¯ inflamatuar hücre aktivitesi • Bronkodilatasyon • Nöromodülasyon • ¯ mitogenezis • ¯ ödem • BİYOLOJİK YANIT • Bronkodilatasyon Torphy, Phosphodiesterase Isozymes, Molecular Targets for Novel Antiasthma Agents, AJRCCM, 1998

  14. Lökosit PDE izoformları Yapısal hücreler PDE izoformları PDE Subtiplerinin Akciğer Hücrelerindeki Dağılımı Mast h 4, 7 ASM 1, 2, 3, 4, 5, 7 Eozinofil 4, 7 Epitel hücreleri 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Nötrofil 4, 7 Endotel hücreleri 2, 3, 4, 5 Monosit 1, 3, 4, 7 Sinir hücreleri 1, 3, 4 Makrofaj1, 3, 4, 5, 7 Kolinerjik sinirler 1, 3, 4 T-hücre(CD4+veCD8+) 3, 4, 7 • Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis2002;57:48-64.

  15. ROFLİMULAST ETKİLERİ

  16. FARMAKOLOJİ

  17. PDE4 İNHİBİTÖRLERİNDE ETKİNLİK • Wang D, Cui X. Int J KOAH 2006;1:373-379.

  18. TEOFİLİN: Farmakoloji Teofilinmetilksantin türevidir ve yapısı teobromin ve kafeine benzer Teofilin zayıf ve nonselektif bir PDE4 inhibitörüdür Terapötik dozları plasma düzeyini 10-40µM düzeyinde tutar. PDE4 düzeyini %10’dan az inhibe eder. PDE3 inhibisyonu %15-30 oranındadır. Yan etkilerinin tek sorumlusu mekanizması PDE inhibisyonu değildir. Yan etkilerinden adenozin reseptör antagonizması sorumludur Ana mekanizma bronkodilatasyondur Subklinik konsantrasyonlarda HDAC2’yi aktive edebilir. Bu özelliği nedeniyle steroidlerin etkinliğini tekrar oluşturabilir.

  19. RoflimulastınAntiinflamatuvar Etkisi 2 hafta Run-in 4-6 hafta Wash-out 4 hafta 4 hafta Roflumilast 500µg OD Plasebo Plasebo Placebo Plasebo Roflumilast 500µg OD Balgam SFT Balgam SFT Balgam SFT Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax2007;62;1081-1087.

  20. İndükte Balgamda INF HÜCRELER • IL-8 • Nötrofilelastaz PlaceboRoflumilast • Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax2007;62;1081-1087.

  21. Faz III 1411 hasta 24 hafta (6 ay) RECORD Çalışması Run-in period 24 hafta Takip 4 hafta Roflumilast 500 µg OD Plaseboo.d. Roflumilast 250 µg OD Plaseboo.d. OD = Once daily Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet.2005;366:563-571.

  22. RECORD: Roflimulast FEV1’i arttırır • Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet2005;366:563-571.

  23. ORTA VE ÇOK AĞIR KOAH’DA ALEVLENME SAYISINI AZALTIR * p<0.05 • Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet2005;366:563-571.

  24. RECORD:RoflumilastSGRQ’i iyileştirir İyiileşme 0 * -1.0 Plasebo -2.0 *** SGRQ’deki değişiklik Roflumilast 250µg -3.0 Roflumilast 500µg -4.0 *** -5.0 0 18 6 12 24 Zaman (hafta) LS Mean and SEM * p<0.05, *** p<0.0001 for change versus baseline • Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet2005;366:563-571.

  25. Roflimulast Klinik Çalışmaları Erkenfaz III1,2 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) 6 aylık4 M2-127 add on to LABA (n=933)M2-128 add on to LAMA (n=743) Pivotal3 M2-124 (n=1523)M2-125 (n=1568) 1.Calverley PMA, et al. Am J RespirCrit Care Med2007;176:154-161. 2.Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.3. Calverley PMA, et al. Lancet2009;374:685–694. 4.Fabbri LM, et al. Lancet2009;374:695-703.

  26. ERKEN FAZ 3 SONUÇLARI • M2-112 • M2-111 • Havuz, Posthoc Rennardet al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

  27. ERKEN FAZ III ÇALIŞMALAR • PreBrd FEV1 ve alevlenme sıklığı: • Yaş • Sigara • ICS kullanımı • AC kullanımı • Çalışmayı tamamlama ile ilişkisi • KOAH ağırlığı ile ilişkisi • Kronik Bronşit ya da Amfizem varlığı • Öksürük ve balgam skorları ile ilişkisi Rennardet al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

  28. EN BÜYÜK ETKİ KRONİK BRONŞİT GRUBUNDA %26 azalma Rennardet al, Respiratory Research 2011; 12: 18.

  29. IKS Kullanımına Göre Alevlenme Üzerine Etki • M2-111 and M2-112 pooled post hoc analysis ICS = Inhaled corticosteroids Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Respiratory Research 2011; 12: 18.

  30. IKS Kullanımına Göre Alevlenme Üzerine Etki • M2-111 ve M2-112 havuz: Kr bronşit + IKS +/- Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Respiratory Research 2011; 12: 18.

  31. Roflimulast Klinik Çalışmaları Erken phase III1,2 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) 6 aylık4 M2-127 add on to LABA (n=933)M2-128 add on to LAMA (n=743) Pivotal3 M2-124 (n=1523)M2-125 (n=1568) 1.Calverley PMA, et al. Am J RespirCrit Care Med2007;176:154-161. 2.Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.3. Calverley PMA, et al. Lancet2009;374:685–694. 4.Fabbri LM, et al. Lancet2009;374:695-703.

  32. Pivotal çalışmalar: FEV1 üzerine etki Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet2009;374:685–694.

  33. Sık Alevlenen Gruptaki Etkinlik • M2-124 and M2-125 havuz post hoc Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al.EurRespir J 2011, 38: 553–560

  34. LABA ALAN VE ALMAYAN GRUPTA ETKİNLİK Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al.EurRespir J 2011, 38: 553–560 LABA = Long-acting β2-agonist

  35. Roflimulast Klinik Çalışmaları Erkenfaz III1,2 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) 6 aylık4 M2-127 add on to LABA (n=933)M2-128 add on to LAMA (n=743) Pivotal3 M2-124 (n=1523)M2-125 (n=1568) 1.Calverley PMA, et al. Am J RespirCrit Care Med2007;176:154-161. 2.Rennard et al, Respiratory Research 2011; 12: 18.3. Calverley PMA, et al. Lancet2009;374:685–694. 4.Fabbri LM, et al. Lancet2009;374:695-703.

  36. ALEVLENME ÜZERİNE ETKİ Rabe KF. Br J Pharm2011;163:53-67.

  37. FEV1 ÜZERİNE ETKİ LABA = Long-acting β2-agonist SAMA = Short-acting muscarinic antagonist Rabe KF. Br J Pharm2011;163:53-67.

  38. Roflimulast: Sık görülen yan etkiler

  39. TEOFİLİN KLİNİK

  40. %4 40 hasta, 46 e 62 hasta, 96 e 56 hasta, 71 e Düşük teokons: %37 %5 %6 Chest 2001

  41. Chest 2001

  42. Use of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: examining the evidence. Rom FS, CurrOpinPulmMed 2006 • 22 çalışma • FEV1’de ort 100 ml • FVC’de 210 mllik bir artış • Bulantı olasılığı 7.67 kat artıyor

  43. Düşük Doz Teofilin Etkisi • 42 teo • 43 plasebo • 1 yıllık • 2x100 mg SRT • Alevlenmeye kadar geçen süre daha az • Daha az alevlenme sıklığı • Daha az alevlenme günü • Hasta memnuniyeti fazla • Daha az Dr başvurusu • Daha iyi yaşam kalitesi • %3.5 mide yakınmaları • %1.75 insomnia • %1.75 palpitasyon Positive benefits of theophylline in a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of low-dose, slow-release theophylline in the treatment of COPD for 1 year, Respirology 2006

  44. Teofilin Klinik Etkinlik • FEV1’de iyileşme • Hava hapsinde azalma • Diyafragmakontraktilitesinde artış • AKG düzelme • Solunum dürtüsünü arttırma

  45. Teofilin: Güvenlik Düşük terapötik indeks: Kardiyak, SSS, GIS Yaşlı hastada, ateş, kardiyak komorbiditelerdeteofilin kan düzeyi kolaylıkla toksik düzeye ulaşır(>15 mg/L) Teofilinin çoğu kötü kardiyak yan etkisi adenozin antagonizmasıdır. Yağlı bir yemekle kan düzeyi artar Plasma düzeyi monitorizasyonu gerekiyor

  46. ÖZET Roflimulastselektif PDE4 inhibitörüdür. Teofilinnonspesifik PDE inhibitörüdür Roflimulast PDE4 inhibisyonu çok güçlüdür Teofilin ağırlıklı PDE1 ve 3 ü inhibe eder Roflimulastantiinflamatuvardır Teofilinbronkodilatördür Roflimulastın tek dozu bronkodilatasyon yapmaz Teofilinin tek dozu bronkodilatasyon yapar Roflimulastta ilaç etkileşimi yoktur Teofilin ilaç etkileşimi vardır Roflimulast yan etkileri sınırlıdır Teofilin yan etkileri fazladır Roflimulastınantiinflamatuvar etkisi vardır ancak cs ile karşılaştırmalı klinik çalışma yoktur Teofilinin alevlenmeleri azalttığına yönelik data vardır Teofilininsteroidresistansı döndürücü etkisine yönelik klinik çalışma ihtiyacı vardır

More Related