Perspectivas futuras en el manejo de la diabetes mellitus

1. Perspectivas futuras en el manejo de la diabetes mellitus Dra Coral Montalbán Carrasco U. Endocrinología y Nutrición Hospital Sierrallana

2. Perspectivas futuras • Tratamiento • Monitorización de la glucosa • Curación de la diabetes

3. tratamiento • Nuevas moléculas: análogos de insulina • Nuevas moléculas: análogos de amilina • Vías alternativas de administración de insulina • Sistema continuo de administración de insulina: Bombas de insulina

4. Insulinas prandiales: análogos rápidos • Insulina lispro (Humalog®) e insulina aspart (Novorapid®) • Simulan la respuesta normal de primera fase • Se administran inmediatamente antes de ingerir alimentos • Comienzo de acción: 5-15 minutos • Pico de acción: 30-90 minutos • Duración efectiva: 2-4 horas

5. Eficacia clínica de los análogos rápidos de insulina Comparación de la insulina aspart y la insulina regular • Niveles de HbA1c mejores que la insulina rápida • Reducen más eficazmente los picos posprandiales de glucosa • Menor riesgo de hipoglucemias poprandiales tardias

6. Insulinas basales: análogos lentos • Insulina glargina (Lantus®) • Insulina detemir (Levemir®)

7. Características de la insulina glargina • Absorción lenta sin umbrales máximos acusados a lo largo de un periodo de 24 horas • La acción se inició a la hora y media • Menor variabilidad que NPH o ultralenta Diabetes 2000; 49: 2142-2148

8. Eficacia clínica de la insulina glargina en DM 1 Comparación entre la insulina glargina y la insulina NPH en un régimen bolo-basal en la DM tipo 1 • Niveles de HA1c comparables • Niveles más bajos de glucosa en ayunas • Menos episodios de hipoglucemias sintomáticas severas y nocturnas Diabetes Care 23(5):639-643, May 2000

9. Tratamiento. Análogos de insulina basal: Insulina detemir. Nuevo análogo de insulina desarrollado para proporcionar una insulinemia basal. Modificación de la estructura de la insulina humana por adición de una cadena acílica al residuo lisina de la cadena beta, con el objetivo de promover el estado hexamérico de la insulina. Así se enlentece su absorción a la circulación y se prolonga su acción.

10. Tratamiento. Análogos de insulina basal: Insulina detemir. • Esta insulina, en estado monomérico, tiene gran afinidad por la albúmina. • Sólo la fracción libre es activa, por lo que esta unión a la albúmina prolonga su efecto hipoglucemiante. • Ventajas respecto a NPH: • Menos variabilidad en absorción • No precisa agitarse (es soluble) • No pico de acción

11. Eficacia clínica de la insulina detemir en DM 1 • 447 pacientes con DM 1 recibiendo insulina detemir o NPH (2 dosis) e insulina Aspart en las comidas. • Resultados: • Niveles de HbA1c comparables • Menor variabilidad intrasujeto • Reducción significativa de hipoglucemias sintomáticas y nocturnas. Diabetes 2002, vol. 51 suplemento 2

12. Tratamiento con insulina: DM 1 • Utilizar preferentemente el régimen bolo-basal: - Insulina prandial (regular o análogo rápido) en cada una de las comidas - Insulina basal (NPH o análogo lento): una dosis nocturna de insulina glargina o dos dosis al día de NPH o insulina detemir

13. Tratamiento. Nuevas moléculas: análogos de la amilina • Amilina péptido de 37 aa principal componente de los depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos de DM2. • Sintetizado y secretado por la cel β, de forma casi paralela y en rpta a mismos estímulos que la insulina. • Existen depósitos de sustancia amiloide en el páncreas de sujetos con DM2, y se ha debatido si éstos están involucrados en la patogenia de la enf, o simplemente se trata de su consecuencia. • El grado de amiloidosis presente en las necropsias parece relacionarse con la gravedad de la enfermedad,y también se da individuos ancianos no diabéticos, que concuerda con el deterioro de la tolerancia a la glucosa asociado al envejecimiento. • Se considera que los depósitos de amiloide ejercen un papel crítico en la progresiva disfunción y destrucción de cels β que se produce en el curso evolutivo de la DM2.

14. Tratamiento. Nuevas moléculas: análogos de la amilina • La amilina circula en plasma en concentraciones pico molares • En pacientes con DM1 en concentraciones mínimas o indetectables. • En pacientes con DM2 y obesos incrementadas en fase inicial y luego disminuyen. • Efectos fisiológicos: • Efectos neuroendocrinos con r´cerebrales • Complementa la acción insulínica en la regulación de la glucemia peri-ingesta • Suprime la estimulación de glucagón • Enlentece vaciamiento gástrico

15. Tratamiento. Nuevas moléculas: análogos de la amilina Investigaciones en este campo: • Averiguar si la modificación de este depósito de amiloide puede evitar la progresión de la enfermedad en modelos animales • Utilizar las propiedades fisiológicas de la amilina.

16. Tratamiento. Nuevas moléculas: análogos de la amilina Se ha utilizado un análogo sintético potente de la amilina Pramlintide sujetos con DM tipo 1 y tipo 2. Se ha observado una reducción de la hiperglucagonemia post-prandial, enlentecimiento de vaciamiento gástrico con la consecuente disminución de la glucemia post. Hay disminución de la HbA1c Toxicidad: cefaleas, náuseas/vómitos.

17. Tratamiento. Vías alternativas deadministración de insulina • Insulina oral • Insulina rectal • Insulina ocular y vaginal • Insulina transdérmica • Insulina intranasal • Insulina bucal y sublingual

18. Tratamiento.Insulina inhalada

19. Tratamiento.Insulina inhalada • Numerosos estudios en DM 1 y 2. • Absorción más rápida, con pico más precoz de insulina y menor duracción de acción. • Biodisponibilidad es del 10-15% de dosis, se utilizan intensificadores de la absorción • Se pierde insulina en: • Sistema de admon • Vía aérea superior • No toda insulina depositada en alveolos se absorbe

20. Tratamiento.Insulina inhalada.sistemas administración Nektar/ exuberadevice (Aventis/Pfizer) • Formulación en polvo • Blisters 1 y 3mg con 28 y 64U insulina (=3y9Usc) • Al introducir el blister se dispersa el contenido en la cámara que posteriormente se inhala

21. Tratamiento.Insulina inhalada.sistemas administración AERx iDMS (NovoNordisk) • Insulina en presentación líquida • Tiras equivalentes a 1U insulina s.c. • El sistema es una microprocesador que se activa con la respiración

22. Tratamiento.Insulina inhalada Problemática • Ensayos clínicos se limitan a uso durante 3, 6 ó 12 meses. • No está clara la influencia de patología pulmonar sobre absorción • Aumento de absorción: • Fumadores • Tras ejercicio • asmáticos

23. Tratamiento.Insulina inhalada Problemas • PF pulmonar en DM 1 y 2: no hay cambios en FEV pero sí disminución Dlco. Se necesitan estudios a más largo plazo y con lavado alveolar. • Posibilidad de inducir hipotensión y/o edema pulmonar por dosis elevadas de insulina en lecho vascular pulmonar. • Problemas de inmunogenicidad, se han descrito Ac antiinsulina que podrían ser responsables del efecto hipoglucemiante. • Sus efectos proinflamatorios podrían enmascarar obstrucción vçia aérea. • Precio (6U=45U y 8=67U) • No independencia de insulina s.c. en DM tipo1.

24. Tratamiento.Insulina inhalada. Ventajas: • Descensos de HbA1c similares a obtenidos con bolos de insulina prandial en DM 1 y 2. • Niveles de satisfacción muy por encima de insulina s.c. • El inicio de insulinización se retrasa por negación del paciente. Algunos pacientes con DM2 podrán mejorar su control sin necesidad de inyecciones sc. • Hasta ¼ sujetos con DM experimentan fobia al tto, lo que dificulta su control. Satisfacción al tto con insulina inhalada tras 12 semanas en DM tipo 1. Diabetes Care 2001:1556-1559

25. Tratamiento.ISCI: bombas de insulina Sistema tiene 3 partes : • Aparato de control y almacenamiento de insulina • Catéter flexible • Aguja s.c • Debe cambiarse cada 48-72 h

26. Tratamiento.ISCI: bombas de insulina.beneficios • Forma más fisiológico de administrar insulina. • Combina flujo continuo con bolos antes de las comidas o en situación de hiperglucemia. • Capacidad de controlar flujos basales y en bolos permite flexibilidad. • Controla el fenómeno del amanecer al programar un aumento en el ritmo de infusión basal para estas horas. • Si un alimento es cancelado o retrasado la dosis basal mantiene el control. • No se utilizan insulinas de acción intermedia o larga con gran variabilidad en la absorción. • La absorción de insulina es más predecible y varía<3%.

27. Tratamiento.ISCI: bombas de insulina.Ventajas

28. Tratamiento.ISCI: bombas de insulina.Candidatos.Indicaciones. • Las indicaciones son las mismas que para otro tipo de tratamiento con dosis múltiples de insulina: lograr un control estricto de glucemia. • Especialmente indicado: • Gestación. • Fenómeno del amanecer • Complicaciones crónicas tempranas • Sensibilidad extrema a la insulina

29. Tratamiento.ISCI: bombas de insulina. NO financiación por SCS. • Exigencias: • Monitorización diaria de glucemia (3 al menos) • Conocer mecanismos de control de hipoglucemia y cetosis • Contacto continuo con equipo médico • Manejo del cociente hidrato de carbono/necesidades de insulina

30. Monitorización de la glucosa. CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) En personas con DM1 y con escasas reserva pancreática el ajuste terapético es difícil y los análisis frecuentes de glucosa no nos informan de la realidad global.

31. Monitorización de la glucosa. CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) Método mínimamente cruento. Catéter sc de 10 mm con sensor de glucosa con vida media 3 días. Se transporta como una bomba de insulina. Funciona tipo holter Mide glucemia cada 5min(288 puntos en un día) y se almacenan en procesador Se descargan los datos en un ordenador Aprobado como investigación en España

32. Monitorización de la glucosa mediante sistema no invasivo. GLUCOWATCH. • Funciona por iontoforesis • Descarga eléctrica ocasiona el paso de fluido intersticial a una cámara • Por reacción electroquímica se analiza la glucemia. • En este proceso se emplean 20 minutos

33. Monitorización de la glucosa. GLUCOWATCH. • El sistema debe cambiarse cada 13 horas. • Las primeras 2h las utiliza para calibrarse. • Hace mediciones cada 10 minutos • Tiene sistemas de alarma

34. Monitorización de la glucosa. GLUCOWATCH. Problemas: No es útil para detectar hipoglucemias (sí objetiva una tendencia de la glucemia) No evita los controles en glucemia capilar La medición tarda 20 minutos. No comercializado en España Irritación local Sudoración puede bloquear el sistema

35. Curación de la diabetes • Hoy en día los nuevos avances en formulaciones de insulinas, sistemas de administración y bombas de insulina permiten acercarse al control fisiólogico de la glucosa. • Sin embargo sólo el transplante de cél productoras de insulina conlleva a la independencia de la insulina. • El principal obstáculo lo constituyen la carencia de donantes y los efectos colaterales de la inmunosupresión. • Objetivo a largo pplazo es soslayar el tto inmunosupresor encapsulando islotes o modificando las características inmunogénicas de los islotes, en cuyo caso sería éticamente aceptable el tx a pacientes en fases iniciales.

36. Curación de la diabetes Las dos posibilidades son: • Transplante de páncreas (TX doble riñón) • Transplante de islotes pancreáticos

37. Curación de la diabetes. Transplante de páncreas Sólo indicado como TX riñón-páncreas en pacientes con insuficiencia renal terminal y en diálisis. TX páncreas en sujetos con pésimo control metabólico con mucha afectación de la calidad de vida, fundamentalmente por disautonomía. Con el TX se estabiliza la afectación autonómica. Se evita la progresión de las complicaciones macrovasculares. Supervivencia a los 3 años es del 70-80%.

38. Curación de la diabetes. TX de islotes pancreáticos Ventajas respecto al TX páncreas • Mínima morbilidad del procedimiento • Realización en régimen ambulatorio • Facilidad para llevar a cabo sucesivos tx Actualmente se considera un procedimiento experimental

39. Curación de la diabetes. TX de islotes pancreáticos • En 1972 se consiguió la curación de la diabetes en animales mediante Tx de islotes. • Los Tx realizados en décadas 70 y 80 fracasaron. • En 1990 se logra independencia de la insulina, pero pronto reaparecía la hiperglucemia. • Sólo un 12% independencia de insulina en algún momento, y sólo un 8% durante más de 1 año. • En el año 2000 esta situación cambia de forma drástica al publicarse un estudio con un 100% de éxito (Shapiro et al. N Engl J Med.)

40. Curación de la diabetes. TX de islotes pancreáticos

41. Curación de la diabetes. TX de islotes pancreáticos Shapiro y sus col. Intentaron solventar 3 problemas: masa insuficiente de islotes, escasa viabilidad del material tx y efectos lesivos inmunosupresores. PROTOCOLO DE EDMONTON Transplantaron más islotes, entre 700-900.000 en dos o tres tx sucesivos. Protocolo inmunosupresor libre de CsA y esteroides (sirolimus, tacrolimus y daclizumab). Tx inmediato tras obtención de islotes para aumentar su viabilidad. Se ha reproducido estos hallazgos en otros centros.

42. Curación de la diabetes. TX de islotes pancreáticos Islet Transplantationin Seven Patients with Type 1 Diabetes Mellitus Using a Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen Shapiro et al. N Engl J Med 2000:343:230-238, Jul 27, 2000.

43. Curación de la diabetes. Generación de céls productoras de insulina Para superar el gran déficit de islotes • Mediante la estimulación de replicación de islotes • La creación de líneas celulares • La inducción de diferenciación a partir de células madre

44. Curación de la diabetes. Generación de céls productoras de insulina Obtención in vitro de células β Se han obtenido céls β mediante técnicas de ingeniería celular a partir de células embrionarias de ratón en 3 fases • Diferenciación in vitro de céls madre embrionarias • Selección clonal de cels que produzcan insulina • Maduración Se implantaron a ratones diabéticos, normalizando la glucemia, aunque todos murieron. Soria B et al. Diabetes 2000;49:157-162.

45. Curación de la diabetes. Generación de céls productoras de insulina Fuentes alternativas de céls madre: La célula progenitora de los islotes es la célula ductal Se han desarrollado métodos in vitro para obtener céls ductales humanas (Weir y col en 2000). Se cultivaron cels ductales, aunque de momento con escasa capacidad de proliferación. Si se potencia esta capacidad, se podría aumentar la cantidad de islotes a transplantar tras su obtención.

46. Curación de la diabetes. Generación de céls productoras de insulina ¿Qué deben trasplantarse: céls β o islotes? La célula beta es un sistema capaz de captar la concentración de glucosa extracelular y liberar la insulina necesaria. Sin embargo en situaciones fisiológicas la cel β forma parte de islotes, y su correcto funcionamiento supone su integración en los islotes, algo que las técnicas de ingeniería celular tratan de reproducir. La posibilidad de generar islotes in vitro es una posibilidad muy atractiva. El procedimiento más eficaz sería aislar el progenitor del páncreas endocrino y regenerar islotes.