İLACA BAĞLI AKCİĞER TOKSİSİTESİNE KLİNİK YAKLAŞIM

1. İLACA BAĞLI AKCİĞER TOKSİSİTESİNE KLİNİK YAKLAŞIM Doç. Dr. Demet KARNAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı İnterstisyel Akciğer Hastalıkları Ünitesi

2. İLACA BAĞLI AKCİĞER TOKSİSİTESİ • İlk kez 1972, Rosenow EC 19 ilaç - pulmoner toksisite • > 350 ilaç • İyatrojenik hasarın en sık sebebi • Hasarın yapısı da çok çeşitli • Mortalite ve morbidite ↑ • Rosenow EC: Dis Mon 40:253-310, 1972 • Aronchick JM, Gefter WB: Semin Roentgenol 30:18-34, 1995

4. İLACA BAĞLI AKCİĞER TOKSİSİTESİ • %5 yan etki • %0,03 hastane ölümü • İlacın kesilmesi (toksisite ve ölümü↓) • Ayrıntılı klinik ve ilaç öyküsü • Satılan ilaçlar hakkında yeterli bilgi sahibi olma

5. İLACA BAĞLI AKCİĞER TOKSİSİTESİ • Havayolu tutulumu (larinks ödemi, öksürük, bronkospazm) • Parankim tutulumu (İAH) • Pulmoner dolaşım (PHT, permeabilite ↑, vaskülit) • Plevra tutulumu (sıvı, kalınlaşma) • Lupus sendromu • Nöromüsküler hastalık (solunum yetmezliği) • Lenfadenopati

6. RİSK FAKTÖRLERİ • Genetik yatkınlık • Bazal akciğer işlevleri • Altta yatan hastalık • Çevresel faktörler • İlacın aktivasyon ve detoksifikasyonu • Birlikte alınan ilaç ve tedavi etkileşimleri • Doz

7. TANI KRİTERLERİ • İlaç maruziyet öyküsü • Uygun klinik tablo • Olası diğer tanıların dışlanması • İlaç kesilmesi ile semptomlarda düzelme • İlacın yeniden başlanması ile yineleme

8. HASAR TİPLERİ • İnterstisyel • Alveoler (diffüz hasar, alveoler hemoraji, ödem) • Vasküler

9. HASAR MEKANİZMASI • Oksidasyon • Doğrudan toksik etki • Fosfolipid birikimine bağlı • Bağışıklık sistemi aracılı

10. AKCİĞER ETKİLENMESİ BİÇİMLERİ • Astım • BOOP • Hipersensitivite infiltratları • İnterstisyel pnömoni - fibrozis • Nonkardiyojenik pulmoner ödem • Plevra sıvısı • Eozinofili ve pulmoner infiltratlar • Pulmoner vasküler hastalık

11. KLİNİK GÖRÜNÜMLER

12. RADYOGRAFİK ÖZELLİKLER

13. Bleomisin - ARDS

14. Bisulfan, siklofosfamid - BOOP

15. Amiodaron - BOOP

16. Amiodaron - BOOP

17. İLACA BAĞLI LUPUS (IBL) • Altta yatan lupus aktifleşebilir • Predispozisyon varsa aktive eder • Tek başına oluşturabilir • Ateş, miyalji, döküntü, artralji, artrit, serozit • Akciğerler ve plevra %50 ve %75 • Plevra sıvısı, plöretik ağrı, diffüz interstisyel pnömoni, alveoler infiltratlar • Spontan lupustan (SL) ayrılmalı (IBL-F/M:1, SL-F/M:9/1)

18. İLACA BAĞLI LUPUS (IBL) • Diskoid lezyon ve SSS tutulumu görülmez, malar eritem %2, renal tutulum %5 • Kompleman ve immün kompleksler IBL-N (SL-↑) • %95 antihiston ak (+), diğer ak (anti-ds DNA) (-) • % 90 olguda neden difenil hidantoin, hidralazin, prokainamid, İNH

19. Sulfonamid Hidralazin İzoniazid Prokainamid Amiadaron ACEİ Beta-blokerler Karbamazepin Altın Simvastatin Etanersept Fenitoin Tetrasiklin LUPUS ERİTEMATOZUS VE LUPUS BENZERİ SENDROM

20. İLACA BAĞLI BRONKOSPAZM • Propranolol ve diğer beta-adrenerjik antagonistlerNormal olgularda ya da asemptomatik astımlılarda hava yolu direnci artabilir, astım ve KOAH da verilmemeli • Timolol Glokomlu astımlılarda hava yolu direncini arttırabilir • Aspirin Astımlıların %4’ünde bronkospazm yapar • Diğer non-steroid antiinflamatuar ilaçlar Benzer semptomlara yol açabilirler

21. AMİODARON • Toksisite yaratan primer bir ilaç • Ventriküler ve supraventriküler aritmileri baskılar • İAH, OP, ARDS, soliter akciğer nodülü • Yüksek konsantrasyonlu oksijenle soluyan olgularda ARDS • İmmünolojik, direk toksisite, serbest radikaller • İnterstisyel pnömoni - 400mg/gün • İAH - tesadüfi bir başlangıç, kuru öksürük, dispne, kilo kaybı ve yama tarzı yaygın infiltratlar

22. AMİODARON • İnfiltratlar bu ilaç için tanısal değil • FOB ve BAL infeksiyonu dışlamaya yardımcı • Köpüksü alveolar makrofajlar, tip II hücre hiperplazisi ve fibrozis • Bu bulgular toksisite gelişmeyende de (+)

23. AMİODARON • OP - Kuru öksürük, plöretik tip ağrı, ateş, dispne, yamalı infiltratlar %25 olguda • Pnömoni, KKY, PTE ekarte edilmeli • Spesifik test yok • Galyum sintigrafisi pozitif

25. Amiodaron - yüksek atenuasyon alanları

27. ACE İNHİBİTÖRLERİ • %3-20 • Kuru, devamlı, gece artan öksürük • Tedavi başlangıcından birkaç ay sonra, (ilk doz?, bir yıl?) • Semptomlar ilacı kestikten sonraki 3 gün içinde azalır, 10 günde kaybolur • Patogenez açık değil - kininler?, substans P? • Araşidonik asit yolağının ACE inh ile aktivasyonu • Tromboksan A2 artışı ve bronkokonstriksiyon • Tromboksanın inh - öksürüğün kesilmesi

28. ACE İNHİBİTÖRLERİ

29. ASPİRİN • Samter sendromu (Aspirin triad) Astım, nasal polipozis, ilaç sensitivitesi, astımlı olgularda %4 • Vazomotor rinit - sulu burun akıntısı • Orta yaşlarda polipler ve astım belirtileri • Aspirin sensitivitesi 3. - 4. dekatta • 30dk - 2 saat sonra hırıltılı solunum, yüzde kızarma, anjioödem, GİS semptomları

30. ASPİRİN • Aspirin siklo-oksijenaz 1 yolunu inhibe eder. Bu yol araşidonik asitten tromboksan ve prostoglandin oluşturur. • Bu yolun inhibe olmasıyla alterne yol aktive olur • 5-lipo-oksijenaz enzimi araşidonik asidi güçlü bronkokonstriktör maddelere dönüştürür (LTC4, LTD4, LTE4)

31. ANALJEZİK VE ANTİİNFLAMATUAR İLAÇLAR: ASPİRİN • Yüksek doz (>30-40 mg/dl, kesin değil) ile akut pulmoner ödem gelişebilir; sigara risk faktörü? • Dispne, takipne, letarji ve konfüzyon, hipoksemi • Belirgin kardiyomegali ya da plevral sıvı olmaksızın perihiler alveoler infiltrasyon • Alveoloekapiller geçirgenlik artışı, • Gençlerde mortalite %1-2; yaşlılarda %25

33. TRANSFÜZYON (TRALI) • Transfüzyon sonrasındaki birkaç saatte gelişir • Donör orjinli HLA class1 ve 2 antijen ile lenfositotoksik antikor pasif transferi ile bu antikorların aglütinasyonu sonucu nötrofillerin aktive olarak pulmoner mikrosirkülasyon oluşturması • Retrospektif bir çalışmada; %85 olguda, (genellikle kadın) vericide antikor saptanmış • Çoğunlukla ilk 96 saatte iyileşme gözlenir • Tanısı için vericide antikor aramak ve verici havuzundan ayırmak Kopko PM, et al: JAMA 287:1968-71, 2002

34. ALVEOLER HEMORAJİ • Pulmoner kapiller yatakta diffüz kanama sonrası, ender • Subklinik opasitede, BAL da tesadüfen saptanan demir yüklü makrofaj, ARDS • Bazı olgularda açıklanamayan anemi veya geçici-aralıklı hipoksemi atakları

35. MİKROSKOPİK POLİANJİT • Antitiroid ilaçlar - PTU ve tiamazol (methimazol) • Wegener granulamatozisi taklit eder • Antimyeloperoksidaz ak (p-ANCA) pozitifliği • İlacın kesilmesi ile klinik ve immunolojik gerileme

36. Alveoler hemoraji • İleri olgularda dispneye neden olan interstisyel / alveolar infiltratlar • DLCO artma, anemi • BAL da hemoraji, demir yüklü makrofaj • Otoantikor bakılarak otoimmün hastalıklar dışlanır

37. PTU-Alveoler Hemoraji

38. LÖKOTRİEN ANTAGONİSTLERİ • Astımlı bazı olgularda LTA eklenmesi ve steroidlerin kesilmesi ile Churg-Strauss sendromu • Ortaya çıkan pulmoner infiltrat, kardiyomyopati ve eozinofilide ilacın kesilip steroid eklenmesi ile düzelme Limper AH, Rosenow EC.In Murray JF,Nadel JA. Textbook of Respiratory Medicine, 2000 1971-94

39. PULMONER VENO-OKLUZİV HASTALIK • İyatrojenik veno-oklüziv hastalık çok ender • Bleomisin, karmustin, gemsitabin, mitomisin, vinka alkaloidleri, RT ve K.İ. nakli • Dispne, düzensiz interstisyel değişiklikler, Kerley-B çizgileri • PHT ve sağ kalp yetmezliği

40. L-TRİPTOFAN VE EOZİNOFİLİ-MYALJİ SENDROMU • Aşırı doz L-triptofan • Sinsi/hızlı başlangıçlı miyalji, deri değişiklikleri, nörolojik ve kardiyak ilişkili yapısal semptomlar • Pulmoner infiltratlar, PHT, plevral sıvı ve akut solunum yetmezliği • Histolojik olarak; eozinofilik infiltrat ve anjitis • İlaç kesilmesi ile semptomlar geriler; nörolojik, skleroderma benzeri deri değişiklikleri, PHT ve periferal eozinofili kalıcı olabilir • Bazen mortal

41. Patoloji

42. KT İLİŞKİLİ PULMONER HASAR • Genelde KT’nin bitiminden 2 ay sonra • Ana tablo “pulmoner fibrozis” İnce bal peteği görünüm Düzensiz septal kalınlaşma Intralobüler çizgilenme Bronşiollerde belirginleşme Kaba bal peteği görünüm Anatomide bozulma Fibrozis

43. Erken pulmoner hasar yapan ajanlar

44. VİNKA ALKALOİDLERİ • Genellikle kombinasyon tedavisi ile • 387 hasta; vinka alkaloid sonrası 25 hastada akut dispne; %87 olguda yeni fokal veya yaygın interstisyel infiltratlar ve DLCO da azalma • %60 olguda kronik solunum yetmezliği • Bronkospazm • RT ile birlikte progresif interstisyel fibroz Luedke D, et al: Cancer 55:542-545, 1985 Rivera MP, et al: Am J Clin Oncol 18:245-250, 1995 Davies AM, et al: Invest New Drugs Apr 18; 2007 (baskıda)

45. Metotreksat

46. Carbo + Vinorelbin

47. Carbo + Paclitaxel

48. Geç pulmoner hasar yapan ajanlar

49. Alkilleyici ajanlar • Küçük molekül ağırlıklı reaktif ara bileşikler pulmoner dolaşımdan geçerken direk toksik etki ile interstisyel pnömonitis ve takiben fibrozis yaratır • Busulfan • Siklofosfamid • Melfalan • Klorambusil • BCNU (karmustin)

50. Bleomisin • Fe+2 ile birleşir ve Fe+3 • Fe+3 + O2 kompleksi serbest radikaller • PG + LTx aktivasyonu • IL-1, MIP-1, MCP-1, TGF-b, TNF-a artar • Redoks reaksiyonu ve yağ asidi oksidasyonu • Membran instabilizasyonu • Kapiller endotelde hasar ve apoptoz • İnterstisyel ödem • Tip 1 pnömosit nekrozu • Tip 2 pnömosit metaplazisi • Fibrozis • Bleomisin hidrolaz • KC, dalak, kemik İliği, GİS (+) • AC ve deri (-)