1 / 24

Akut és krónikus stressz molekuláris / sejtes hatása – Anyagcsere és élettartam II.

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011.

Download Presentation

Akut és krónikus stressz molekuláris / sejtes hatása – Anyagcsere és élettartam II.

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

  2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás Akut és krónikus stressz molekuláris / sejtes hatása –Anyagcsere és élettartam II.

  3. Kalóriamegvonás növeli az élettartamot 1.60 y = -0.0083x + 1.8321 r2 = 0.9593 P < 0.000 1.50 1.40 Túlélésnövekedésekontrollállatokhozképest 1.30 1.20 1.10 1.00 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Energia-bevitelkontrollállatokhozképest (%)

  4. Élettartaméskalóriamegvonás (CR) Nincs-CR 100 25% CR 55% CR 75 65% CR Túlélés(%) 50 25 0 0 10 20 30 40 50 60 Életkor(hónapok)

  5. Kalóriamegvonásnöveliazélettartamot • A 30-50%-os kalóriamegvonás növeli az átlagos és maximális élettartamot • Csökkenti a daganat, vesebetegség, diabetes, szív-érrendszeri betegség és idegrendszeri betegség kockázatát • Fő hatásmechanizmus: csökkent ROS termelés (csökkent mitokondriális szivárgás)

  6. Sirtuinkapcsoló ad libitumés CR egérben Ad libitum Kalóriamegvonás Cukor Cukor PNC1  NA  PNC1 NA Légzés  NAD/NADH NAD/NADH  SIR2 SIR2 Szubsztrát Szubsztrát Szubsztrát Szubsztrát AC AC Glikolízis Glikolízis

  7. CR növeliazélattartamotazalábbimódon: • Inzulin / IGF1 jelátvitel • Sirtuin jelátvitel • Redox jelátvitel • TOR jelátvitel

  8. Inzulin / IGF jelátvitel • A daf gének egy része drámaian megnöveli az élettartamot • A fő célpont a daf 16, amely nagy fokban homológ a Foxo-val • Inzulin és növekedési faktor csökkenés hatására a Foxo fehérje a magba kerül • CR hatására 50%-os inzulin plazmaszint csökkenés mérhető • CR hatására 20%-os IGF1 plazmaszint csökkenés mérhető

  9. Bizonyíték GH / IGF jelátvitelreöregedésben • Snell és Ames egér (nincs GH, PRL, TSH) hosszú élettartammal bírnak • GHRH, GHR, IGF1R hiányos egerek élettartama megnövekszik • p66shc (IGF1R szubsztrát) hiányos egérben megnövekszik az élettartam • Klotho (IGF1-represszor)-transzgenikus egérben megnövekszik az élettartam

  10. Sirtuinhatásmechanizmusok  Mitokondriálisbiogenezis Oxidatív kapacitás Zsírsav oxidáció Glükóz felhasználás PGC-1α AC FOXO1 AC Vázizomzat PPARα Zsírsav oxidáció Resveratrol ? PGC-1α HNF-4α AC Glükoneogenezis Glikolízis PGC-1α PGC-1α PPARγ Máj FOXO1 AC SIRT1 CR FOXO1 AC N-CoR /SMRT Zsír mobilizáció Zsír tárolás SIRT1 PPARγ ? Éhezés Fehér zsírszövet FOXO1 AC FOXO1  Inzulintermelés UCP2  AC Hasnyálmirigy βsziget

  11. Sir2 családtulajdonságai • Sir2 fehérjecsalád, sirtuin család • Transzkripciós gátlás • Telomer, rDNSrepeat gátlása • RENT telomer gátló komplexum része • Heterokromatin kialakítása • ADP-riboziltranszferáz aktivitás • H4-specifikus deacetiláz (NAD-függő) • Energia szenzor, összeköti az anyagcserét és az öregedést

  12. Sirtuin mint azöregedésszabályozója • Erősen konzervált enzimatikus mag domén • A CR élettartam-növelő hatásait közvetíti • Az emlősök 7 sirtuinnal rendelkeznek, Sirt1-7 • Sirt1 mutatja a legnagyobb homológiát élesztő Sir2-vel

  13. Sirt1 mint azöregedésszabályozójaI. • Hasnyálmirigy: javítja a glükóz toleranciát és inzulin érzékenységet, elnyomja az Ucp2-t, deacetilálja a Foxo1-t • Máj: elősegíti a glükoneogenezist és gátolja a glikolízist, deacetiláljaa PGC-1a-t • Zsír (fehér): elnyomja a PPARg-t, növeli az adiponektin elválasztást

  14. Sirt1 mint azöregedésszabályozójaII. • Vázizom: szabályozza a glükóz felvételét és az inzulin érzékenységet, a hatást a resveratrol is közvetíti • Agy: jótékony degeneratív betegségben, mint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór

  15. Sirt1 és stressz tűrés • Deacetilálja a p53-at, gátolja az apoptózist, elősegíti a sejtek túlélését • Deacetilálja a Foxo család tagjait, melyek befolyásolják a DNS károsodás repairt, a sejtciklust, apoptózist • Deacetilálja az NF-kB-t, egy túlélést elősegítő transzkripciós faktort (kontextus függvényében)

  16. Sirt1 és CR • A CR számos jótékony hatását sirtuinok közvetítik • CR indukálja az eNOS-t és NO-t, erősítve a Sirt1 és mitokondriális biogenezist • Befolyásolja az agyi aktivitást és közvetve a fizikai aktivitást

  17. Egyéb emlős sirtuinok tulajdonságai • Sirt2: citoplazmatikus, tumor szupresszor gén • Sirt3: mitokondriális, hőtermelés BAT-ban • Sirt4: mitokondriális, válasz aminosavakra • Sirt5: mitokondriális, tímusz és limfoblaszt • Sirt6: mag, DNS repair, genom stabilitás • Sirt7: magvacska, nincs enzimatikus aktivitása

  18. Redoxjelátvitel • A redox jelátviteli változások fontosabbak lehetnek az oxidatív károsodásnál? • Redox érzékelő transzkripciós faktorok közé tartozik NF-kB, Nrf2, HIF1 • Tioredoxin és glutation rendszerek modulálják a redox állapotot • Az öregedés csökkenti a GSH és tioredoxin szinteket • CR növeli a GSH és tioredoxin szintek

  19. TOR jelátvitel • TOR (rapamycin célpont), evolúciósan konzervált, sejtosztódást szabályoz • Célzott deléciói növelik az élettartamot • Daf-16 függő, Foxo szükséges • Csökkent szintje (Ames törpe egér) csökkent ROS termelődéssel jár

  20. Resveratrolnöveliazélettartamot Resveratrol-kezelt csoport 100 % Túlélés Kezeletlen csoport 10 0 1 2 3 4 5 6 Dózis

  21. Resveratrol • Jelenleg kevés Sirt1 mimeticum hatóanyag ismert: resveratrol, qercetin, piceatannol • Természetes forrás: vörös szőlő/bor; véd szív és érrendszeri, neurológiai és daganatos betegségektől • Hatékonyan utánoz egyes CR-indukált jótékony hatást nagy zsírtartalmú diéta mellett is

  22. Resveratrol / paclitaxelkombináció Resveratrol Génexpresszió Resveratrol Bax Bid tBid Paclitaxel Kombináció Bcl-xL Mitokondrium Paclitaxel Mcl-1 Smac/ Diablo  Cytc Apaf-1 Apoptoszóma Caspase-9 Survivin Caspase-7 C-IAP-1 PARP KÉMIAILAG INDUKÁLT APOPTÓZIS Caspase-3 XIAP

  23. GH / IGF útvonalhatásmechanizmusa Csökkentinzulinrezisztencia a zsírszövetitermékek miatt, kevesebbhasizsírszövet? Vázizmokinzulin rezisztenciája Magasabb agyiIGF-1 Kis méret, késői pubertás, csökkent nemzőképesség, alacsony inzulinszint, csökkent testhőmérséklet és nagyobb ellenállás oxidatív stresszre Csökkent öregedés éshosszú élet Csökkent IGF-1 termelés Elsődleges IGF-1 hatás GH hiányvagy GH rezisztencia Másodlagoshatások Elsődleges GH hatás Fokozott inzulin érzékenység a májban Csökkentoxidatív károsodás Kisebb b sziget- méretés inzulintermelés Csökkentanyagcsereésnövekedés, csökkent ROS termelés

  24. Környezetihatásokés a várhatóélettartam

More Related