Grossesse et rhumatismes inflammatoires

1. Grossesse et rhumatismes inflammatoires Xavier Mariette Hôpital Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris INSERM U1012, Université Paris-Sud 11

2. Effet de la grossesse sur le rhumatisme inflammatoire • Polyarthrite rhumatoïde • Va souvent mieux • Lupus • Risque d’aller moins bien si lupus non contrôlé avant le début de la grossesse • Sjögren • Plus souvent mieux que moins bien • Spondylarthropathies • Pas de données

3. Effet du rhumatisme inflammatoire sur la grossesse • Baisse de la fécondité • Syndrome des anti-phospholipides • L’inflammation persistante • Chez l’homme et la femme • Fausse-couches précoces • SAPL • Accouchement prématuré • Lupus (toxémie gravidique) • BAV (2 %) et lupus cutané néo-natal (5 %) en présence d’Ac anti-SSA

4. BAV et lupus cutané néo-natal en présence d’Ac anti-SSA • Fréquence • 2 % des femmes avec anti-SSA • Plus fréquent si Sjögren ou lupus que si anti-SSA asymptomatique • 17 % si anti-SSA et ATCD d’enfant avec BAV • Surveillance • Echo cardiaque toutes les 2 semaines de S16 à S24 • Traitement curatif en cas d’apparition d’un BAV : • Corticoïdes fluorés (betaméthasone ou dexaméthasone), seuls corticoïdes passant le placenta

5. BAV et lupus cutané néo-natal en présence d’Ac anti-SSA • Traitement préventif • IgIV inefficaces Friedman DM et al, A§R 2010:62:1138-46 • 20 femmes avec anti-SSA et ATCD de BAV  3 BAV (15 %) • Plaquenil peut-être efficace Izmirly et al Ann Rheum Dis 2010;69:1827–1830 • 50 BB avec BAV vs 151 BB normaux de femmes lupiques anti-SSA+

6. Effet des traitements du rhumatisme inflammatoire sur la grossesse • Plaquenil • Doit être poursuivi +++ • Costedoat-Chalumeau N, A&R 2003 • 133 grossesses sous plaquenil comparées un groupe contrôle de 70 grossesses • Pas de différence entre 2 groupes • Résultats en accord avec la plupart des auteurs (Parke A, Khamashta MA) • Salazopyrine • Recommandations du VIDAL : diminution des doses à 2 g/j • Homme : oligospermie, diminution motilité, augmentation de spermatozoïdes anormaux = infertilité temporaire (O’Morain 1983) • Femme enceinte : pas d’augmentation morbidité ou mortalité fœtale (étude cas contrôle sur 531 grossesses) (Mogadam M, 1981)

7. Effet des traitements du rhumatisme inflammatoire sur la grossesse • Azathioprine = Imurel • « En prévision d’une grossesse • Si l’azathioprine est nécessaire à l’équilibre maternel, il n’est pas justifié d’arrêter ou de modifier le traitement • Traiter une femme enceinte • Si après avis du prescripteur, l’azathioprine est nécessaire à l’équilibre maternel, son utilisation est possible quel que soit le terme de la grossesse • Un risque accru d’infection materno-fœtale (en particulier à CMV) est possible en raison de l’immunosuppression induite par le traitement • Si le traitement est poursuivi jusqu’à l’accouchement, les intervenants prenant en charge le nouveau-né devront en être avertis » CRAT www.lecrat.org

8. Effet des traitements du rhumatisme inflammatoire sur la grossesse • Methotrexate • Doit être arrêté +++ • Agent abortif (50 mg/m2 en une prise) • Etude chez l’animal : tératogénicité et embryotoxicité dépend dose / espèce • Grossesses sous MTX • Questionnaire adressé à 600 membres de l’ACR : Chakravarty et al J Rheumatol 2003 • 39 g sous MTX • 7 avortements spontanés (dont 1 malformation) • 8 avortements décidés • 21 naissances à terme sans pb • 3 malformations (17 % des naissances) • Etude de pharmacovigilance française : Lewden et al. J. Rheumatol 2004 • 28 g analysables. Exposition < 8 semaines de gestation • 4 avortements spontanés (sans analyse anapath) • 5 avortements volontaires (sans analyse anapath) • 19 naissances

9. Effet des traitements du rhumatisme inflammatoire sur la grossesse • Methotrexate (MTX) • Recommandations publiées • Contraception efficace sous MTX • Arrêt du MTX 3 mois avant la conception (Donnenfeld AE 1994) voire 6 moisavant selon NTIS (UK) • Information éclairée en cas de conception sous MTX • CRAT www.lecrat.org • « Délai à respecter entre l’arrêt du MTX et le début d’une grossesse : • La demi-vie d’élimination plasmatique du MTX est de 3 à 4 heures. Le MTX est donc éliminé du compartiment plasmatique en une vingtaine d’heures. • En théorie, une conception est donc possible environ une journée après la fin du traitement. • Dans la pratique, une contraception efficace doit être poursuivie jusqu’à la fin du traitement et une conception est possible dès l’arrêt de la contraception » • En pratique • Suivre le CRAT ? Mais ½ vie tissulaire du MTX > ½ vie plasmatique ? • Arrêt de la contraception 1 mois après l’arrêt du MTX ?

10. Effet des traitements du rhumatisme inflammatoire sur la grossesse • Leflunomide : Arava • Leflunomide chez la souris gestante • Tératogène • Malformations (anophtalmie, microphtalmie, hydrocéphalie, squelette) • En prévision d’une grossesse • Du fait de la longue demi-vie du léflunomide, le délai à respecter par principe entre l’arrêt du traitement et la conception est au minimum de 3,5 mois (7 demi-vies) • L’élimination du léflunomide peut être accélérée par un wash-out avec de la cholestyramine ou du charbon activé, de façon à réduire le délai nécessaire entre l’arrêt du traitement et la conception

11. Anti-TNF : grossesses sous infliximab • Déclarations pendant essais cliniques et post-marketing USA et Europe • Octobre 1998 – Mars 2003 • 146 g exposées : 131 femmes et 15 expositions indirectes via conjoints • Informations sur le suivi pour • 90/131 femmes • 10/15 femmes exposées indirectement • Absence de données : 40 femmes • 48 % déclarations pdt essais cliniques • 52 % post-marketing / investigateurs hors essais Katz JA, Am J Gastroenterol, 2004

12. PC T1 T2 T3 28/90 (29 %) 25/90 (26 %) 30/90 (31 %) Anti-TNF : grossesses sous infliximab : Expositions directes • Age moyen 33 ans [18 – 43 ans] • 82 % MC – 8 % PR – 2 % ACJ – 1 % RCH • 3 % indications non connues • 75 % médication associée (MTX, ciclo, azathioprine…) • Exposition : C 7/96 > 3 mois avant C ; 6/96 ND Katz JA, Am J Gastroenterol, 2004

13. Anti-TNF : grossesses sous infliximab NS NS Katz JA, Am J Gastroenterol, 2004

14. Joint Bone Spine

15. PR : évaluation bénéfice/risque des traitementsGrossesse et anti-TNF • Alerte de la FDA sur de possibles anomalies congénitales sous anti-TNF • 41 déclarations de malformations congénitales après exposition à un anti-TNF pendant la grossesse • 15/41 (37 %) ont des anomalies congénitales multiples • 24/41 (59 %) ont des anomalies pouvant s’intégrer dans le syndrome VACTERL : • Au moins 3 malformations parmi les anomalies : Vertébrales, atrésie Anale, défauts Cardiaques, fistule Trachéo-oesophagienne, atrésie Œsophagienne, anomalie Rénale et malformation des membre (Limbs) Incidence : 1,6 cas pour 10 000 naissances dans la population générale (incidence non calculable dans la population sous anti-TNF) • Absence de malformations congénitales observées sur 37 grossesses déclarées dans le registre allemand RABBIT Imputabilité des anti-TNF dans d’éventuelles malformations non formellement démontrées à ce jour Incitation à la prudence et au respect des recommandations d’emploi ACR 2007 – D’après Carter (667) et Strangfeld (730), Carter et al J Rheumatol2009;36:635-41

16. PR : stratégies - Tolérance des biothérapiesAnti-TNF et grossesse • Communication des données de 4 registres ou bases de données • Aucun syndrome de VACTERL ACR 2008 - D’après Snoeckx (702), King (1011) et Johnson (1387, 1388)

17. Anti-TNF et grossesse : recommandations officielles

18. Anti-TNF et grossesse :recommandations des experts (CRI) • « Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée d’arrêt de l’anti-TNFα chez la femme : • de 3 semaines pour l’étanercept • et de 2 mois pour l’infliximab et l’adalimumab » http://www.cri-net.com/

19. Anti-TNF et grossesse :recommandations du CRAT • « En cours de grossesse • Rassurer la patiente quant au risque malformatif de l’infliximab (ou enbrel ou humira) • L’utilisation (ou la poursuite) de l’infliximab (ou enbrel ou humira) ne sera envisagée qu’après avoir écarté les autres options thérapeutiques possibles (corticoïdes ...) • Si le recours à l’infliximab (ou enbrel ou humira) est indispensable, dans la mesure du possible, programmer une dernière administration au début du 3ème trimestre (cf. Aspect néonatal) • Un risque accru d’infection materno-foetale (listériose, CMV, toxoplasmose...) est possible en raison de l’immunosuppression induite par le traitement, ce d’autant que le traitement peut masquer la fièvre • Si le traitement est administré au cours du 3ème trimestre, les intervenants prenant en charge l’enfant devront en être avertis afin d’adapter sa prise en charge, en particulier sur le plan infectieux et pour l’administration des vaccins vivants (cf. Guide des vaccinations INPES 2008) • Allaitement • L’infliximab est indétectable dans le lait et dans le sang d’enfants allaités par des mères traitées (dosages effectués sur un petit effectif) • Au vu de ces éléments, l’utilisation de l’infliximab est envisageable chez une femme qui allaite » www.lecrat.org

20. Certolizumab pegol (Cimzia™) PEG PEGylated humanized Fab′ fragment Three classes of anti-TNF Infliximab (Remicade®) Adalimumab (Humira®) Etanercept (Enbrel®) Fab Receptor Pas de passage trans-placentaire IgG1Fc IgG1 Fc Monoclonal antibody Human recombinant receptor/Fc fusion protein = murine= human Adapted from Hanauer SB. Gastroenterol Disord 2004;4(Suppl. 3):S18-24

21. Anti-TNF chez l’homme et grossesserecommandations du CRAT des experts (CRI) • Chezl’homme,lesdonnéesdel’effetdesanti-TNFαsurlaspermatogenèsesontrares.Uneétuderécenteamontré,chezdeshommestraitésparinfliximabpourunemaladiedeCrohn,unediminutiondelamobilitéetdesanomaliesdeformedesspermatozoïdes(2).Toutefois,aucuneconséquencesurlafertilitéouunéventueleffettératogènen’ontétérapportésàcejour.SelonlesexpertsduCRAT(1),compte-tenudel’absenced’effetsmutagènesetclastogènesobservésaveccesmolécules,ilnesemblepasjustifiéd’interrompreletraitementparanti-TNFαchezunhommequisouhaiteconcevoirunenfant 2. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron P et al. Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:395-9.

22. Les anti-TNF et qualité du sperme • 26 patients avec SPA, 11 sous anti-TNF et 20 sans • 102 contrôles de même âge Villiger et al Ann Rheum Dis 2010;69:1842-4

23. AJRI

24. Rituximab et grossesse • RCP : grossesse possible seulement 12 mois après l’arrêt • Reco du CRI : grossesse possible 6 mois après l’arrêt • RTX et lymphomes • « Au total : les deux enfants exposés au 1er trimestre de la grossesse (3, 4) avaient une baisse légère et transitoire des lymphocytes B à la naissance sans complication clinique • Pour les 2 grossesses exposées au 2ème et/ou 3ème trimestres, les concentrations plasmatiques de rituximab mesurées chez les enfants à la naissance étaient très élevées (6, 7). Ils avaient une baisse importante des lymphocytes B périphériques, sans conséquence clinique, se normalisant en quelques semaines (3-4 mois post-natal). Chez ces 2 patientes, l’accouchement a eu lieu 8 et 12 semaines après l’arrêt du traitement par rituximab » • RTX et PR

25. Les principaux messages • L’existence d’une maladie auto-immune n’est en aucun cas une CI à la grossesse • Intérêt d’une collaboration étroite Rhumato ou interniste / Obstétricien connaissant ces pathologies • Une maladie inflammatoire active  Baisse de la fécondité • Anti-SSA  Suivi cardiaque du fœtus • Le plaquenil doit être poursuivi pendant la grossesse d’une femme lupique • La salazopyrine et l’imurel peuvent être continués pdt la grossesse • Le MTX et le leflunomide doit être arrêté avant la grossesse • Dans certaines formes inflammatoires de PR ou SPA, les anti-TNF peuvent être continués jusqu’au début de la grossesse