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FEOCROMOCITOMA “ MALIGNO ” : gestione clinica e nuove terapia

FEOCROMOCITOMA “ MALIGNO ” : gestione clinica e nuove terapia. Torino 22 giugno 2011. Malignant ACC. Malignant Pheocromocytoma. FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno 0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi 10% degli incidentalomi surrenalici

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FEOCROMOCITOMA “ MALIGNO ” : gestione clinica e nuove terapia

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Presentation Transcript

  1. FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”: gestione clinica e nuove terapia Torino 22 giugno 2011

  2. MalignantACC Malignant Pheocromocytoma FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno 0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi 10% degli incidentalomi surrenalici FEO maligno: 10% dei casi Feo + Paraganglioma: 35% dei casi Sopravvivenza a 5 anni: 34 - 60 %

  3. Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

  4. CASO CLINICO Uomo di 49 anni Familiarità: positiva per tumori maligni; negativa per endocrinopatie ed ipertensione Fumatore (20 sigarette die) Nel 2000 ricovero per: perdita di peso, algie in ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa surrenalica dx di 10 cm, disomogenea

  5. Diagnosi biochimica di feocromocitoma: • pNE=7050 ng/l (n.v. < 500) uNE=2700 mg/24h (n.v. <120) CgA=1190 ng/ml, (n.v. 20-98) 123 I-MIBG: positiva

  6. Terapia medica: doxazosina Intervento(accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale Istologia:Feocromocitoma. Ki-67= 1 % Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione delle catecolamine e dei livelli tensivi Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi Il paziente è guarito ?

  7. Ki-67= 1%

  8. Che tipo di feocromocitoma è stato asportato? Benigno Maligno A rischio di malignità ?

  9. Criteri di definizione “Feo maligno” Grogan RH, Cancer Control 2011 The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasion. Even extensive invasion—although potentially lethal—is a poor predictor of metastases, and a lack of apparent invasion does not preclude the development of metastases. PacaK K, Nat Clin Practice 2007

  10. Fattori clinici di rischio per malignità • SEDE • Pgl vs Feo • Mediastino/ area paraaortica DIMENSIONI Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010

  11. Mutazioni genetiche (FEO/PGL) VHL von HIPPEL LINDAU MEN2 RET NEUROFIBROMATOSI 1 NF1 FEO PGL FEO TMEM127 PGL 1 SDHD SDHAF2 PGL 2 SDHx PGL 3 SDHC PGL 4 SDHB SDHA sPGL (5 ?) Nuove sindromi KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi) PHD2 (PGL simpatico):

  12. Mutazioni genetiche (FEO/PGL) Rischio malignità % 5% VHL VHL < 5% MEN2 RET 5 - 10% NF 1 NF1 Pheos PGLs PHEOs TMEM127 5 % ? SDHD PGL 1 3- 4% PGL 2 SDHAF2 ? SDHx SDHC PGL 3 - PGL 4 SDHB 50 % sPGL ? SDHA

  13. Fattori genetici e malignità

  14. Fattori predittivi di malignità Localizzazione extra-surrenalica Dimensioni: > 5 cm Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA  Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”, necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm2) ed elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione vascolare o capsulare. Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche Mutazioni genetiche (es. SDH B)

  15. Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

  16. Caso Clinico Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy): Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali Cromogranina A= normale TC surreni: negativa per recidive Nel 2002(18- 24 mesi post- intervento): Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali Cromogranina A: normale

  17. Caso Clinico 2003 (dopo 3 anni dall’intervento): Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R Emaochimici di routine= nella norma Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn Eco addome: negativa salvo colelitiasi Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo

  18. ESAMI ORMONALIValori Range Plasma norepinefrina (ng/L) 2844 50 - 500 Plasma epinefrina (ng/L) 70 10 - 100 Plasma normetanefrina (pg/ml) 330 < 200 Plasma metanefrina (pg/ml) 83 < 90 Urine: norepinefrina (mg/24h) 380 0 - 120 Urine: epinefrina (mg/24h) 3 0 - 15 Urine: dopamina (mg/24h) 222 100- 300 Urine: normetanefrine (mg/24h) 1863 < 600 Urine: metanefrine (mg/24h) 91 < 350 Cromogranina A (ng/ml) 1480 20-98

  19. Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

  20. Localizzazione recidiva Feo  TERAPIA Imaging morfologico(TC/RMN) Imaging funzionale SPECIFICO: marcatori del metabolismo delle catecolamine NON SPECIFICO: marcatori recettori NET; studio metabolismodel glucosio Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC Scintigrafia/ SPECT /SPECT-TC ¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan) ¹¹¹In- DOTA-TOC ¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE 177Lu o 90Y DOTA-TOC... ¹³¹I / ¹²³I- MIBG PET / PET-TC PET / PET/TC 18F- DA (dopamina) 18F -DOPA (diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina) 11C-E (epinefrina) 68Ga -DOTA-TOC 68Ga -DOTA-NOC…. 18F-FDG

  21. Tomo TC- MIBG Bernini, 2010

  22. Tomo TC- Octreoscan Bernini, 2010

  23. PHEO Localized THERAPY 123I MIBG or 18F-fluorodopamine + CT/MRI Localizzazione Feocromocitoma Octreoscan FDG PET scan Venous Sampling + Observation and repeat work-up in 2-6 months Pacak, ENDO meeting 2004

  24. PHEO Localized THERAPY 123I MIBG or 18F- DA PET + CT/MRI Localizzazione Feocromocitoma- 2011 177Lu DOTA-TOC scintigrafia Octreoscan 18 FDG -PET scan Venous Sampling + 68Ga - DOTA-TOC- PET Observation and repeat work-up in 2-6 months

  25. Caso Clinico Nel 2004: TC collo, torace, addome= negativa Scinti MIBG= negativa Octreoscan:negativo 18 FDG- PET / TAC:risultato dubbio (focale captazione in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips chirurgica) Sampling vena cava: suggestivo per recidiva in loggia renale dx

  26. 18 FDG -PET

  27. NE=1935 F=9.6 NE=1935 F=9.6 Venous Sampling NE=3641 F=11 L. Adrenal vein NE=4080 ng/L F= 710 mg/dl R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl NE=3988 F=10 R. Kidney NE=2719 F=20 NE=1825 F=8.2 =Inferior Vena cava

  28. Caso Clinico Aprile 2004:asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva perCgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

  29. Quale terapia ? Terapia medica sintomatica CMT Terapia radiometabolica ?

  30. Caso Clinico TERAPIA MEDICARADIOMETABOLICA doxazosina177Lu- DOTATATE nebivololo (c/o IEO, Milano) amlodipina octreotide LAR im Aprile 2004:asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva perCgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

  31. Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas SURGERY Non Radical Radical Local regional therapies and Wait and see policy Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Follow-up Progression Consider clinical trials Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011

  32. Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas SURGERY Non Radical Radical Local regional therapies and Wait and see policy Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation TAE/ TACE Follow-up Progression Consider clinical trials Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011

  33. Surgery Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high. Grogan RH, Cancer Control 2011

  34. Terapia radiometabolica 131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete - risposte obiettive circa 30% - risposta biochimica 45%; sintomatica= 76% Grogan RH, 2011 NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato 131I- MIBG ad alte dosi:studio di fase II - risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57% - risposta biochimica del 74 % - sopravvivenza a 5 anni= 64% NB: prelievo cellule staminali pre-terapia Gonias S, J Clin Oncol 2009

  35. Terapia radiometabolica Trials in corso con analoghi somatostatina+ lutezio o yttrio - 177Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177Lu- DOTATATE - 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri  SUV Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS: valutazione timing e dosi - Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi? - Meglio da sola o in associazione con CMT?

  36. Chemioterapia Grogan RH, 2011 Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata. Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?

  37. Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

  38. Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2

  39. Meccanismi tumorigenesi:  Angiogenesi,  proliferazione cellulare,  apoptosi FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione HIF=hypoxia -inducible factor VEGF = vascular endothelial growh factor

  40. Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario condizioni normali Mutazione VHL condizioni ipossia Mutazione SDH Grogan RH, Cancer Control 2011 HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF  HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato

  41. Meccanismi tumorigenesi: HIF attivato  sintesi VEGF...

  42. Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici Ab anti-recettore Inibitori m-TOR Inibitori attività TK Boehm S. et al. Gerontology; 56: 303-39, 2010

  43. “Targeted” terapia TK-Inibitori RAD001 Inibitori HIF VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF RET, NF 1 = anormale attivazione RAS  MAPK KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?

  44. Ongoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomas Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/PheochromocytomaPhase: Phase IIType: TreatmentStatus: ActiveAge: 18 and overSponsor: OtherProtocol IDs: SNIPP, NCT00843037 PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning Carcinoid Phase: Phase IIType: TreatmentStatus: ActiveAge: 18 and overSponsor: OtherProtocol IDs: H-0710-049-223, NCT01152827 PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital ClinicalTrials.gov

  45. EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011 Disegnato studio FIRSTMAPP studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II, doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo) Coordinatore Internazionale E. Baudin Coordinatore Europeo G. Eisenhofer Coordinatore Nord America c. Jimenez Coordinatori nazionali: Francia PF Plouin Germania G. Eisenhofer Italia M. Mannelli Svezia B. Skogseid Olanda H. Timmers UK A. Grossman

  46. Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

  47. Prospettive future Biologia molecolare Genetica Caratterizzazione genotipo-fenotipo Individuazione markers prognostici Scelta terapeutica “mirata”

  48. Prospettive future Familiarità Target Therapy Genetica Forme sindromiche Follow-up

  49. Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140

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