HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA YAKLAŞIM

1. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA YAKLAŞIM Dr. Şule Şengül Nefroloji Bilim Dalı

2. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI • Tüm hastalıklarda bilinen veya henüz bilemediğimiz genetik bir bileşen vardır • Böbreklerde değişen derecelerde yapısal ve/veya fonksiyonel bozukluklara yol açabilirler • Diğer sistemlerle ilgili bulgular eşlik edebilir

3. Klinik DM HT KBY aile öyküsü Otoimmün hastalıklar Sistemik infeksiyonlar Üriner infeksiyon/Taş hastalığı Alt üriner trakt obstrüksiyonu Malignite Geçirilmiş ABY İlaçlar Azalmış renal kitle Düşük doğum ağırlığı Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): RİSK FAKTÖRLERİ • Sosyodemografik İleri yaş (>60) Irk Kimyasal/çevresel maruziyet Düşük gelir/eğitim

4. KBH:Etiyoloji • DM • HT • Ateroskleroz • Glomerüler hastalıklar • Toksik maddeler • İlaçlar • Kalıtsal hastalıklar • Tübüler hastalıklar • Vasküler hastalıklar • Transplant nefropatisi Filtrasyon fonksiyonunu etkileyen global hastalıklar

6. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI • Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

7. Genetik geçişliler Otozomal dominant (OD) OD polikistik böbrek hastalığı Von Hippel-Lindau sendromu Tuberoz sklerozis Erişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık Otozomal resesif (OR) OR polikistik böbrek hastalığı Juvenil nefronofitizis Meckel-Gruber sendromu X-bağımlı Orofasiyaldigital sendrom tip I Genetik olmayanlar Gelişimsel Medüller sünger böbrek Renal kistik displazi Multikistik displazi Alt üriner sistem obs. İle kistik displazi Diffüz kistik displazi Sendromal Non-sendromal Akkiz Basit kistler Hipokalemik kistik hastalık Akkiz kistik böbrek hastalığı Kistik Böbrek Hastalıkları

9. ADPKD özellikleri • Multisistemik bir hastalık • Böbrek, KC, pankreas, araknoid membranlarda kistler • Kistik olmayan ekstrarenal bulgular • MVP • İntrakranial anevrizmalar • Herniler.... • Sıklık 1/400-1000 • En yaygın genetik böbrek hastalığıdır. • Avrupa ve Amerika’da son dönem böbrek yetersizliklerinin yaklaşık % 5’inden sorumludur. • Otozomal dominant • Genetik heterojenite • Semptomlarorta yaşlarda çıkar • Büyük polikistik böbrekler

10. APKD Genetik Heterojenite

12. ADPKBH:Renal Bulgular • Böbreklerde büyüme sonuçta %100 • Hematüri ve hemoraji %40 • Nefrolitiazis %20 • Hipertansiyon böbrek yetmezliği gelişmeden önce %75 gelişir ve yaşla birlikte artar • Son dönem böbrek yetmezliği 57-73 yaşları arasında %50 gelişir

14. ADPKBH:Ekstrarenal Bulgular • Polikistik KC hastalığı: En sık ekstrarenal bulgudur • İntrakraniyal anevrizma: %8 • Koroner arter anevrizmaları • Torasik aorta diseksiyonu • Cervikosefalik arteriyel diseksiyon • Valvular kalp hastalığı: • MVP %25

17. ADPKBH: Tanı • Ultrasonografi

18. Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar • Von Hippel-Lindau (VHL) sendromu • Otozomal dominant geçişli • VHL gen tümör supresör etkilidir • 3q25 yerleşimindeki gende mutasyonlar saptanabilir • Tuberous Sclerosis Complex (TSC) • TSC1 9q32.34 protein: Hamartin • TSC 2 16p13 protein: Tuberin • Ailevi Renal Hücreli Karsinom • Ailevi renal hücreli karsinomlarda kromozom 3 translokasyonu saptanmıştır. • Translokasyon sonucu DIRC2 (disrupted in renal cancer) geni oluşmaktadır

19. Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar von Hippel-Lindau (VHL) sendromu • Göz (hemangioblastoma) • Serebellum (hemangioblastoma) • Spinal kord • Adrenal gland • Pankreas • Epididimis • Renal ve pankreatik kistler • 1:36.000 • Tip I • TipIIA • TipIIB • TipIIC

20. Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar Tuberous Sclerosis Complex (TSC) • Hamartomlar • Böbrekler (angiomyolipomlar ve kistler) • Beyin • Kalp • Akciğerler • Cilt • 1:6000

21. Medüller Kistik Böbrek Hastalığı: MCKD • Otozomal dominant • SDBY 20-70 yaşlarında gelişir • Proteinüri -/minimal • Medüller kistler USG de görülebilir • MCKD Tip 1 • MCKD Tip 2: Gut ve hiperürisemi (familiyal juvenil hiperürisemik nefropati)

22. MCKD Tip 1 • Yavaş ilerleyen böbrek yetmezliğine yol açar • Normal idrar incelemesi, hafif proteinüri veya mikroskopik hematüri görülebilir • Hiperürisemi ve gut nadir eşlik eder, böbrek yetmezliğinin ileri evrelerinde görülebilir • Aile öyküsünün alınabilmesi çok önemlidir • Hastaların %40’ında USG de kistler görülebilir • Renal biyopside; tübüler atrofi, intersitisyel fibrozis, tübüler basal membranda karakteristik lamellasyon • Spesifik bir tedavisi yoktur

23. MCKD Tip 2 (Familiyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati) • Mutasyon üromodulin genindedir (UMOD geni) • Hastalığın erken dönemlerinden itibaren (<20 yaş)hiperürisemi ve gut gözlenir • Progressif böbrek yetmezliğine yol açar • Mutant uromodulin tübüllerde birikir • Böbrek biyopsisinde tübülointersitisyel hastalık saptanır, ürat kristalleri gözlenmez • Tanıda ailede böbrek yetmezliği ve gut hikayesi, normale yakın idrar bulguları saptanması önemlidir • USG bulgusu genellikle saptanmaz • Mutasyon analizi kesin tanı için yapılabilir

24. Genetik geçişliler Otozomal dominant (OD) OD polikistik böbrek hastalığı Erişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık Von Hippel-Lindau sendromu Tuberoz sklerozis Otozomal resesif (OR) OR polikistik böbrek hastalığı Juvenil nefronofitizis Meckel-Gruber sendromu X-bağımlı Orofasiyaldigital sendrom tipI Genetik olmayanlar Gelişimsel Medüller sünger böbrek Renal kistik displazi Multikistik displazi Alt üriner sistem obs. İle kistik displazi Diffüz kistik displazi Sendromal Non-sendromal Akkiz Basit kistler Hipokalemik kistik hastalık Akkiz kistik böbrek hastalığı Kistik Böbrek Hastalıkları

25. ARPKD • Renal toplayıcı kanallarda dilatasyon ve biliyer duktal ektaziyle karakterizedir • 1:20000 (canlı doğumda) • 1994 (Genlokus 6p12.1-p21) • 2002 (Ward ve ark) • PKHD1 klonlandı • Hastaların çoğu inutero veya doğumda tanınır • Ekojenik böbrekler, oligohidroamniyoz saptanır • Potter fenotipi: pulmoner hipoplazi+ekstremite spinal anomaliler+tipik yüz görünümü • Hipertansiyon %70-80 ilk aylardan itibaren görülür • Hematüri, proteinüri, steril piyüri

26. ARPKD • Prenatal tanıda fetal USG, genetik test yapılabilir • Postnatal tanıda görüntüleme yöntemleri kullanılabilir • Perinatal mortalite %30-50 • Kombine Kc ve böbrek nakli gerekebilir

28. Juvenil Nefronofitizis

29. Juvenil Nefronofitizis • Çocuk ve adolesanlarda SDBY vakalarının %6-15’ini oluşturur • Hastalığın başlangıç yaşına göre: • İnfantil • Juvenil • Adolesan • İdrar konsantrasyon defekti • Poliüri/polidipsi • Böbrek yetmezliği • Gelişme geriliği • Retinitis pigmentosa, retinal distrofi, nistagmus

30. Medüller Sünger Böbrek • Medüller ve papiller bölgedeki toplayıcı kanallarda dilatasyonla karakterizedir (sünger görünümü) • Konjenital hemihipertrofi, Beckwith-Wiedeman sendromu, Ehler-Danlos sendromu ve Marfan sendromu gibi durumlara eşlik edebilen gelişimsel bir bozukluktur • Sıklık 1:5000 • Genellikle asemptomatiktir • Taş hastalığı, hematüri ve infeksiyonla ortaya çıkabilir • Böbrek yetmezliğine progresyon göstermesi son derece nadirdir

31. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI • Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

32. Genetik Glomerüler Sendromlar • Alport sendromu • İnce basal membran hastalığı • Tırnak-patella sendromu • Ailesel fokal segmentalglomerüloskleroz • Ailesel Ig A nefropatisi

33. Alport Sendromu: (AS) • Basal membrandaki tipIV kollagenin spesifik proteinlerini (alfa 3-5 zincirleri) etkileyen mutasyonlar sözkonusudur • Başlıca bulgular: • Hematüri • Proteinüri ile beraber progressif nefrit • Böbrek yetmezliği • Sensörinöral sağırlık • Okuler anormallikler (anterior lentikonus-patognomonik bulgu-, makulopati) • Sıklık = 1/5000 • X-bağımlı AS vakaların %80 ini oluşturur • Kardinal bulgu HEMATÜRİDİR.

35. İnce Basal Membran Hastalığı • Benign familiyal hematüri • Genel populasyonda %5-9 • COL4A3 ve COL4A4 genlerinde heterozigot defektler söz konusudur • Otozomal dominant • Aile öyküsü %30-50 + • Mikroskopik hematüri, makroskopik hematüri, yan ağrısı görülebilir • Proteinüri ve hipertansiyon nadirdir • Uzun dönem prognoz genellikle iyidir

36. Tırnak-Patella Sendromu: (Osteoonikodisplazi) • Otozomal dominant (kromozom 9) • Patella yokluğu veya hipoplazisi • Distrofik tırnaklar • Bileklerde ve iliak kanatlarda displazi • 22:1.000.000 (insidans) • Renal bulgular (proteinüri, hematüri, nefrotik sendrom, hipertansiyon) hastaların %50’sinde görülür • Ortalama 33 yaşında hastaların %30’unda son dönem böbrek yetmezliği gelişir

40. Ailesel Nefrotik Sendromlar/FSGS • Otozomal resesifkalıtım • Fin tipi konjenital NS (NPHS1- 19q13) • Steroid-resistan NS (NPHS2-1q25-31) • Pierson sd (LAMB2 - 3p14-p22) – (mikrokoria-konj NS) • Otozomal dominant kalıtım • FSGS-1 locus: krom 19q13 (ACTN4) • FSGS-2 locus: krom 11q21-q22 (TRPC6) • FSGS-3 locus : krom 6 (CD2-associated protein) • WT1 • Epstein sd : MYH9 (non muscle myosin heavy chain IIA) • Mitokondriyal sitopati ile birlikte (MELAS sendromu) • Genellikle sağırlık ve/veya diyabet ve/veyadiğer eksrarenal hastalıklar ile, ancak proteinüriilk semptom olabilir. En sık mutasyon: A324G

41. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI • Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

42. Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Fabry hastalığı • Sistinoz • Hiperoksalüri

43. Fabry Hastalığı -galactosidase A eksikliğine bağlı X-bağlı geçişli Akroparestezi, angiokeratoma,hipohidrozis ya da korneal/lenticular lezyonlar Renal, kardiovasküler ve serebral hastalık Hasta gen Xq22.1 üzerinde yer alır İzole renal hastalık: Proteinüri ve yüksek kan basıncı Tanı renal biyopsi ile yapılır 200 üzerinde mutasyon Prenatal tanı + rekombinant -galactosidase A

45. Sistinoz • Sistinoz: otozomal resesif geçişli,CTNS geninde (17p13) de mutasyon sonucu lizozomlarda sistin birikimi • İnsidans ~ 1 : 200,000 yenidoğanda • Tüm dünyada ~ 2000 sistinozlu hasta • İnfantil nefropatik, juvenil, adolesan tipler • ilk 9 eksonda 65 kb bir delesyon • Hızlı bir PCR yöntem gelişmiştir

46. Primer Hiperoksalüri • PH1 • AGXT gen defekti • Glyoxylate aminotransferase enzim eksikliği • Enzim analizi ile tanı konulan olguların ancak % 47’sinde mutasyon gösterilmiş. • Prenatal tanı ve taşıyıcılık açısından değerli • Kromozom bölge: 2q36-37 • PH2 • GRHPR gen defekti • Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase enzim eksikliği • Gen sembolü: GRHPR • Kromozom bölge: 9cen

47. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI • Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

48. Genetik Tübüler Bozukluklar • Ailesel glukoz-galaktoz malabsopsiyonu • Herediter renal glikozüri • Aminoasidüriler • Sistinüri • Hartnup hastalığı • İminoglisinüri • Lisinürik protein intoleransı • Herediter ürik asit tutulum bozuklukları • Renal hipoürisemi • Familiyal juvenil hiperürisemik nefropati • Fanconi sendromunun kalıtsal nedenleri • Sistinozis • Galaktozemi • Fruktoz intoleransı • Tirozinemi • Wilson hastalığı • Lowe sendromu (okuloserebrorenal sendrom) • Dent hastalığı

49. HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI • Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

50. Ailesel Su ve Sodyum Metabolizması Bozuklukları • Bartter sendromu • Gitelman sendromu • Liddle sendromu • Mineralokortikoid fazlalığı • Glukokortikoidle düzeltilebili aldosteronizm • Adrenal enzim eksiklikleri • 17 alfa-hidroksilaz eksikliği • 11 beta-hidroksilaz eksikliği • Psödohipoaldosteronizm tip 1 • 21-hidroksilaz eksikliği • Aldosteron sentaz eksikliği • Gordon sendromu • Konjenital nefrojenik diabetes insipitus