FARMACO

1. La Farmacologia può essere definita come lo studio di sostanze che interagiscono con sistemi viventi mediante processi chimici e soprattutto per mezzo di legami con molecole regolatrici, nonché attraverso l’attivazione o l’inibizione dei normali processi organici. Queste sostanze possono essere prodotti chimici somministrati allo scopo di ottenere un effetto terapeutico su alcuni processi organici del paziente o effetti tossici sui processi biologici di parassiti che infettino il paziente

2. FARMACO • Per farmaco s’intende qualsiasi sostanza chimica dotata di attività biologica e capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali Secondo l’OMS….. • …..un farmaco è “una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente” • Criteri di valutazione di un FARMACO • A) efficacia = l’effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici • B) beneficio del paziente e cioè il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati e rapporto costo/beneficio per il paziente

4. FARMACOCINETICA Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo mediante l’analisi dei processi che ne regolano: ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE

5. Vie di somministrazione di un farmaco • Enterale: orale, sublinguale, rettale • Parenterale o sistemica: intrarteriosa, endovenosa, intramuscolare • Transcutanea:topica regionale o sistemica • Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche (cutanea, facile allergizzazione), oculare, vaginale (es. inalazione di un broncolitico, somministrazione orale di carbone per adsorbire tossici nell’intestino, applicazione locale di un antibiotico nelle vaginiti infettive, infiltrazione di un glucocorticoide nelle articolazioni) Razionale per la scelta della via di somministrazione • Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore). • Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche

6. VIE ENTERALI Orale Buccale (o sublinguale) Rettale ORALE = via di somministrazione + semplice, non provoca dolore, non necessita di personale specializzato. Assorbimento del FARMACO: nel tratto gastroenterico- I FARMACI passano dall’apparato gastroenterico al sangue per diffusione passiva. Influenza del coefficiente di ripartizione e grado di ionizzazione. L’assorbimento avviene a livello del piccolo intestino con superficie assorbente di circa 200 m2 e flusso ematico di circa 1l/min. Nello stomaco la superficie assorbente è di 1 m2 ed il flusso è di 0.15 l/min. Biodisponibilità orale: varia in relazione allo stato dell’apparato gastroenterico, presenza di contenuto, alla flora batterica intestinale, velocità di transito, metabolismo del FARMACO nel fegato (effetto di primo passaggio)

7. Via buccale (o sublinguale) E’ preferibile per quei FARMACI per i quali la scarsa disponibilità per via orale è dovuta ad effetto di primo passaggio o inattivazione nel tubo digerente. Per questa via il FARMACO entra nel sangue venoso refluo e senza passare dal fegato entra direttamente in circolo (Es: Farmaci antiaritmici) Via Rettale Il FARMACO entra in circolo senza subire l’effetto di primo passaggio (o effetto piccolo di primo passaggio). E’ indicata per quei pazienti che non possono deglutire o in preda al vomito. L’assorbimento rettale è lento e prolungato. E’ indicata per somministrare FARMACI come gli anti-infiammatori e broncodilatatori.

8. VIE PARENTERALI O SISTEMICHE Via intravascolare: E’ da preferire in quelle condizioni in cui si richiede rapidità di intervento. a) Intra-arteria: è limitata a quelle condizioni in cui il F deve arrivare in alte concentrazioni in un organo preciso (alcuni chemioterapici o in corso di angiografia) b) Intravena: unico bolo oppure in perfusione continua a velocità controllata (fleboclisi) Intramuscolare Sede = muscolo gluteo. F in soluzione acquosa sono assorbiti nel giro di 10- 30 min. F in soluzione oleosa sono assorbiti + lentamente  preparazioni ritardo. Complicazioni = dolore, lesioni vascolari o nervose, ascessi o necrosi.

9. Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazioneOrale • Assorbimento irregolare • Inizio dell’effetto terapeutico variabile e distante nel tempo • Metabolismo epatico elevato (inattivazione) prima della distribuzione • Inutilizzabile nelle urgenze • Facilità della somministrazione • Compliance del paziente Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazioneEndovenosa • Costo e difficoltà della somministrazione • Scarsa compliance del paziente • Effetti tossici improvvisi • Infezioni • Embolismo • Dosaggio preciso • Rapido inizio dell’effetto terapeutico • Possibile in ogni stato patologico • Possibile per ogni tipo e quantità (grandi) di farmaco

10. VIA CUTANEA Via intradermica = piccoli volumi 0.1-0.2 ml nel connettivo sottostante l’epidermide. Iniezione di allergeni a scopo diagnostico. Via Sottocutanea = iniezione di volumi ≤ 2 ml nel connettivo sottostante. Sedi + comuni = parte ventrale dell’avambraccio e porzione laterale dell’addome. Assorbimento lento. La velocità di assorbimento è influenzata dal flusso ematico. Complicazioni = dolore, necrosi, ascesso con FARMACI irritanti o con scarsa asepsi. Via dermica o transcutanea. Applicazione topica a livello cutaneo di FARMACI sotto forma di oli, creme, paste, unguenti, polveri, lozioni e spray. Assorbimento = strato corneo, follicoli piliferi, ghiandole sudoripare. Fattori che influenzano l’assorbimento: vascolarizzazione, idratazione, veicolo nel quale il FARMACO è disciolto. Flogosi ed aumento della T  l’assorbimento. Freddo, lacci emostatici, vasocostrittori  l’assorbimento.

11. Vie di penetrazione attraverso la cute intatta (assorbimento percutaneo) Inter- cellulare Trans- ghiandolare Trans- cellulare Trans- follicolare Ghiandola sebacea Follicolo pilifero Ghiandola sudoripara

12. ALTRE VIE Via inalatoria: l’assorbimento alveolare è rapido. Sotto forma di gas o di aerosol. Uso locale: nelle ostruzioni bronchiali Uso sistemico: nel caso di anestetici generali inalatori. Via mucosale: applicazione topica sulle mucose nasali, congiuntivali, oro-faringea e vaginale. Assorbimento consistente. Via intra-articolare: FARMACI anti-infiammatori, anestetici locali ed antibiotici iniettati nelle capsule articolari. Via intratecale: anestetici per anestesia spinale. Più comunemente il FARMACO si inietta in sede epidurale. Via intracavitaria: FARMACI iniettati nella cavità peritoneale o pleurica: limitato uso di questa via.

14. MEMBRANA CELLULARE Proteine periferiche Proteina integrale La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente.

15. PASSAGGIO TRANSMEMBRANA DEL FARMACO è il movimento di un farmaco in ingresso e all’interno dell’ambiente biologico che coinvolge i seguenti processi: diffusione acquosa: è il movimento delle molecole attraverso l’acqua negli spazi extracellulari ed intracellulari. Le membrane cellulari della maggior parte dei capillari presentano piccoli pori acquosi che permettono la diffusione tra il sangue e gli spazi extravascolari di molecole con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool) Tale processo avviene in maniera passiva. diffusione lipidica: è la diffusione di molecole attraverso le membrane ed altre strutture lipidiche. Tale processo avviene in maniera passiva. Trasporto mediato da trasportatori (carriers) specifici: tale processo non avviene in maniera passiva ma è regolato e limitato dal numero dei trasportatori. Endocitosi e pinocitosi: avviene mediante legame a recettori di membrana con successivo ingresso mediante ripiegatura su se stessa di quella parte della membrana. L’endocitosi permette a molecole molto grandi o insolubili nei lipidi di entrare nellacellula.

16. MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUÒ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

17. Assorbimento di un farmaco • L’assorbimento di un farmaco è il suo trasferimento dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio • Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: • Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte dei farmaci) • Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall’ATP L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

18. Variabili che influenzano la velocità di assorbimento dei farmaci • Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica: • coefficiente di ripartizione • dissolubilità • Variabili dipendenti dalla superficie assorbente: • 1) estensione • 2) permeabilità • 3) vascolarizzazione

19. E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase oleosa ----------------------------------- [farmaco] nella fase acquosa Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: • per metabolizzazione del farmaco • la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

20. Influenzano l’assorbimento….. • Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es. eccipienti, granulazione) Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta

21. Grado di ionizzazione Acido non ionizzato in ambiente acido Base non ionizzata in ambiente basico

22. Influenzano l’assorbimento….. • Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

24. Alla somministrazione All’equilibrio Farmaco idrosolubile Plasma Cellule Farmaco liposolubile Plasma Cellule Cellule

25. CINETICHE DI ASSORBIMENTO Cinetica di ordine1 (flusso proporzionale alla concentrazione): la quantità di FARMACO assorbita nell’unità di tempo è una percentuale costante di quella che rimane da assorbire. Cinetica di ordine 0 (flusso indipendente dalla concentrazione). L’assorbimento di un FARMACO avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili. La velocità di trasporto dipende dal n° di trasportatori in funzione.

26. PICCO PLASMATICO Nella cinetica di ordine 1 la concentrazione plasmatica del FARMACO sarà determinata dall’equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Inizialmente l’assorbimento è massimo e la sua eliminazione è minima. Via via che il FARMACO viene assorbito, l’assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione diminuisce ed aumenta la sua eliminazione. Le concentrazioni plasmatiche sono il risultato dei due eventi. Aumenta finché il suo assorbimento è  dell’eliminazione, smette di crescere quando i due flussi si equivalgono (picco massimo) e diminuisce quando prevale l’eliminazione.

27. Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione

28. Distribuzione di un farmaco • La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti • E’ influenzata: • Flusso ematico • Permeabilità capillare • Struttura del farmaco • Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

29. Legame alle proteine • Soprattutto alle albumine • Il farmaco legato non attraversa le membrane • Equilibrio continuo tra parte libera e legata • Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: • FANS • warfarin • ceftiofur • doxiciclina • furosemide • chinidina • diazepam • propranololo

30. Distribuzione dei Farmaci Il grado di legamedel FARMACO alle proteine plasmatiche è dato dal rapporto tra la concentrazione del FARMACO legato e la concentrazione totale del FARMACO nel plasma. Questo rapporto può variare tra 0 e 1. Un FARMACO è fortemente legato alle proteine per un valore di 0.9 ed è poco legato alle proteine per un valore < a 0.2.

31. Fattori che modificano il legame farmaco-proteico • Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: • Insufficienza epatica • Insufficienza renale • Enteropatie • Parassitosi • Ustioni • Se aumenta la quota libera: • Aumento dell’effetto • Aumento della velocità di eliminazione

32. Volume di Distribuzione • volume “apparente” nel quale è sciolto il farmaco • distribuzione del farmaco nell’organismo • capacità di attraversare le membrane biologiche • Grado di ionizzazione • Liposolubilità • Peso molecolare

33. Vd = Quantità di farmaco nell’organismo Concentrazione nel sangue Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

34. La velocità di distribuzione di un FARMACO dipende dal flusso ematico, dal volume del compartimento e dalla permeabilità locale. A parità di permeabilità, tessuti ben perfusi accumulano un FARMACO molto più rapidamente di tessuti meno perfusi. Per es. la somministrazione di tiopentale produce il suo effetto massimo di anestesia nel giro di pochi secondi per accumulo cerebrale rapidissimo, l’effetto decade poi rapidamente perché il tiopentale si ridistribuisce ad altri tessuti ricchi di lipidi dotati di maggiore massa ma di < perfusione.

35. La distribuzione dei FARMACI dal sangue al tessuto segue generalmente una cinetica di ordine 1. In una cinetica di ordine I il tempo perché la concentrazione tra i due mezzi si dimezzi è costante e viene definita emivita (t1/2).

36. Tempi di emivita • Necessari per determinare: • Intervalli tra le dosi • Durata dell’effetto benefico o tossico • Tempi di sospensione • Per reazioni di I° ordine • t1/2 SEMPRE costante

37. Metabolismo dei farmaci • Metabolismo = biotrasformazione del farmaco. • Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri organi (intestino, rene, polmone, ecc…) hanno enzimi biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco • La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco somministrato • La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco somministrato • in alcuni casi il farmaco non è attivo di per se ma lo diventa dopo che è stato metabolizzato, in questo caso il FARMACO si definisce PROFARMACO

39. METABOLISMO Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE

40. Fase 1 del metabolismo di un farmaco (da molecole lipofile a molecole più idrofile) • smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi • ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH) sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450 Citocromi P450(ossidasi miste) • Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato, rene, intestino, polmone

47. Il citocromo P450è una famiglia di circa 60 geni codificanti per enzimi epatici responsabili del metabolismo di molti farmaci comunemente prescritti. Il livello di espressione e di funzionalità di questi geni è determinato geneticamente e influenza in modo rilevante l’efficacia farmacologia.

48. Citocromo P450 Alcuni geni appartenenti a questa famiglia mostrano polimorfismo genetico ed alterano la risposta ai farmaci: >> CYP2C9 >> CYP2C19 >> CYP2D6 >> CYP1A2 >> CYP2A6 >> CYP2E1 >> CYP1A1

49. Fine degli anni 50: varianti anomale di origine genetica in reazioni di fase I e II del metabolismo Reazioni di fase I: idrolisi della succinilcolinaad opera della butirrilcolinesterasi. Circa 1 su 3500 soggetti di razza bianca è omozigote per il gene che codifica per una forma atipica di butirrilcolinesterasi incapace di idrolizzare la succinilcolina prolungando così la paralisi muscolare e consequente apnea.