Dr. Tülin Sevim Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

1. Tanıda Yenilikler (Flöresan Mikroskopi, TB Tanısında Moleküler Yöntemlerin Kullanımı, İlaç Duyarlık Testinde Moleküler Yöntemlerin Kullanımı)Klinisyen Görüşü, Yeni “Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi Yaklaşımı” Dr. Tülin Sevim Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2. Tüberkülozda Tanı Doğru ve hızlı tedavi başlanması Toplumda hastalığın yayılmasının önlenmesi İlaç direnci gelişiminin kontrolü

3. 2011 yılında tahmin edilen hasta sayısı : 8.7 milyon (8.3-9 milyon) • %66’sı tanı konulup bildiriliyor • Bildirilen hastaların 1/3’ünde bakteriyolojik tanı yok

4. Direkt mikroskopi • TB hastalarının yaklaşık yarısını tanır • Yayma (-) hastaları saptamaz (özellikle HIV(+) hastalar ve çocuklar) • Yeni tanı yöntemi Gereksinimi: • Yayma (+) hastaları saptayacak daha basit testler • Yayma (-) hastaları saptayacak daha hızlı kültür yöntemleri • Daha güvenilir ilaç duyarlılık testleri • Latent enfeksiyonu tespit edebilecek testler Perkins MD, Roscigno G, Zumla A Lancet 2006;367:942-43

6. Balgam Yayması Kolay uygulanabilen, ucuz ve hızlı bir yöntemdir Toplum için en büyük riski taşıyan bulaştırıcı hastalara 24sa içinde tanı konulmasını sağlar Duyarlılık: %25-65 Özgüllük: >%90 Bulaştırıcı hastalarda duyarlılık: %90 Pozitif sonuç için: 5000-10000 basil/mm3 gerekir 2cm çapında bir kavitede 100milyon, 2cm çapında kavitesiz lezyonda 100-1000 basil bulunur Örnek sayısı arttıkça tanı olasılığı artar %80-82 %10-14 %5-8

7. Ziehl-Neelsen Işık Mikroskopu Her düzey laboratuvarda kullanılabilir Bir lamda en az 300 alan yaklaşık 15dk taranmalı Bir teknisyen günde 20’den fazla örnek değerlendirmemeli Ziehl Neelsen boyasında TB basillerinin mikroskopik görünümü (kırmızı renkte)

8. Konvansiyonel Flöresan Mikroskopisi Basil sayısı az olan hastalarda tanı olasılığı daha yüksek Daha kısa sürede daha geniş bir alan taranabilir ZN’e göre duyarlılığı %10 daha yüksek Ancak pahalı, teknik yeterlilik gerektirir Flöresan mikroskopide parlak olarak görülen TB basilleri

9. SB Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011

10. LED (Light emitting diode) Flöresan Mikroskopisi Daha ucuz, daha az enerji harcıyor, karanlık oda gerektirmiyor Daha kullanılabilir

11. LED-FM Mikroskop ZN ışık mikroskopundan daha duyarlı (%6) %50 daha az zaman gerektirir Konvansiyonel FM’dan daha duyarlı (%5) daha özgül (%1) Personelin eğitimi gerekli 2009 yılı: ZN ve FM yerine önerildi Laboratuvarları %2’sinde Kullanılıyor (2011)

13. Çok İlaca Dirençli Tüberküloz • 630.000 hasta • Yeni olgu: %3.7 • Daha önce tedavi görmüş olgu: %20 • Tüm ÇİD-TB hastalarında %9 YİD-TB

16. Moleküler testler Hızlı tanı yöntemleridir (3-6 saatte) M.tuberculosis complex ve ilaç direncini saptar M.tuberculosis complex’deki spesifik nükleik asit bölgesinin değişik yöntemlerle amplifikasyonu Pahalı, komplike Pozitif test sonucu güçlü bir infeksiyon göstergesidir Negatif sonuç infeksiyon olmadığını göstermez Saha koşullarında yanlış (+) sonuçlar yüksek Ölü ve canlı basili ayırt edemez (tedavi altındaki hastalarda kullanılmamalı)

17. GeneXpert MTB/RIF 1730 hastada Duyarlılık: %97.6 Özgüllük: %98 6648 hastada Duyarlılık: %94.4 Özgüllük: %98.3 N Engl J Med 2010 Lancet 2011. 30;377:1495

18. 1730 hasta, 4386 örnek TB tanısı için Duyarlılık Yayma (+), kültür (+): %98 Yayma (-), kültür (+): %73, %85 ve %90 (1, 2 ve 3 örnekte) Özgüllük % 99.2 N Engl J Med 2010

19. N Engl J Med 2010

20. The early detection of M. tuberculosis complex and rifampicin resistance in smear-negative tuberculosisDr. Meltem Ağca, Dr. Suna Türk (yayınlanmamış veri) 129 hasta 40 yayma (+), kültür (+) 43 yayma (-), kültür (+) Yayma (-) hastalarda TB tanısı için Duyarlılık: %95 Özgüllük: %98 RİF direnci için Duyarlılık: %82 Özgüllük: %97 11 hastada R direnci "Xpert MTB / RİF” ile 9’u doğrulandı: 2 yanlış (-)

21. 6648 örnek • Yayma (-) hastalarda TB tanısı için • Duyarlılık: %77 • Özgüllük: %99 • RIF direnci için duyarlılık • Duyarlılık: %94 • Özgüllük: %98 Lancet 2011

22. Lancet 2011

23. Akciğer dışı organ TB • Duyarlılık kullanılan örneğe göre: %25-96.6 (median: %77.3) • AC dışı organ TB tanısında kullanımını önermek için daha • fazla çalışma gerekli

24. Xpert MTB/RIF (avantajları) • Tanı ve tedavi başlama süresini kısaltır • Özellikle yayma (-) hastaların tanı oranını arttırır • Çocuklarda direkt mikroskopiye göre 2-3 kat daha tanısal (duyarlılık:%65-76) • HIV (+) hastalarda tanı değeri daha yüksek • ÇİD-TB tanı oranını arttırır • Kültür ihtiyacını azaltır • Kapalı sistem kontaminasyon riski düşük • Kullanımı kolay • Biyogüvenlik için ek önlem gerektirmiyor • Değişik örnekler için kullanılabilir

25. Xpert MTB/RIF (dezavantajları) • Pahalı • Yanlış (+) R direnci • R direnci saptarsa ek İDT gerekli • Canlı ve ölü basili ayırt edemez (tedavi yanıtının takibinde kullanılamaz) • M.tuberculosis, M.bovis ve BCG aşısını ayırt edemez • Klinik sonuçları, tanısal yaklaşımda kullanımı ve programatik sonuçları ile ilgili yeterli veri yok • AC dışı organ TB tanısında yeri tanımlanmamış • Özel saklama ve çalışma koşulları gerekli • Bilgisayar kullanabilen teknisyen

26. DSÖ 2009 Klavuzu

27. 145 ülkenin 67’sinde kullanılmakta

28. GenoType MTBDR plus Duyarlılık R için %95 - %97 H için %65,6-%81 Özgüllük R için %100 H için %100 J Clin Microbiol 2009 M.Tuberculosis compleks rpoB gen mutasyonunu tespiti ile RIF direnci katG geni ve inhA geni mutasyonu tespiti ile INH direnci

29. GenoType MTBDRs/ • FLQ • duyarlılık: %38-100 • özgüllük: %70-100 • Amikasin • duyarlılık:%75-100 • özgüllük: %89-100 • Kanamisin • duyarlılık: %25-100 • özgüllük: %84-100 • Kapreomisin • duyarlılık:%21-100 • özgüllük: %80-100 • XDR • duyarlılık: %22.6-100 • özgüllük: %94-100 Klasik “İlaç Duyarlılık Testleri” nin yerini alamazlar SLI ilaçlar için spesifik direnç gösteremez(aralarındaki çapraz direnç nedeniyle)

30. 170 örnek incelendi 21 XDR örnek; 20/21 doğru tanımlandı (%95.4)

31. 516 örnek Duyarlılık, Özgüllük OFX: %90.7, %98.1 AMK: %100, %99.4 XDR: %92.3, %99.6 Rusya Fedarasyonu, HIV (+), 90 yayma(+) hasta Özgüllük > %89 Duyarlılık Kapreomisin: %71.4 Kanamisin: %9.4 XDR-TB: %13.6-43 Am J Respir Crit Care Med 2012 J Clin Microbiol 2013

33. Moleküler Yöntemler TB tanısında mikroskopi ve kültürün yerini alamaz Klinik olarak kuvvetle TB düşünülen akciğer dışı organ TB tanısında (BOS,kemik biyopsisi, eklem sıvısı vb örneklerde) kullanılabilir Kültür (+) örneklerde tür tayini (M.tuberculosis, NTM)için kullanılabilir Günümüzde en önemli kullanım yeri ilaç direnci tespitidir SB Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011

34. ÇİD-TB için risk grupları Kronik Olgu Tedavi başarısızlığı olan yeni olgu Tedavinin 3.ayı sonunda hala yayma (+) olan hasta Nüks ya da tedaviyi terkten dönen hasta Daha önce düzensiz tedavi almış olan hasta İlaç direnci yüksek yerde bulunmuş hasta Dirençli TB hastası ile temas öyküsü olması Önceden tedavi görmüş bir hasta ile temas öyküsü Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

35. ÇİD-TB Tedavi Kararı(Yeni Hasta veya Daha Önce Tedavi Görmüş Hasta) • ÇİD-TB temaslısı • Önceden tedavi görmüş hasta temaslısı • İlaç direnci yüksek yerde bulunmuş tüberküloz hastası • 2HRZE/4HR veya 2HRZES/1HRZE/5HRE başlanır • Moleküler yöntemle hızlı R veya HR direnci • Hızlı İDT • ÇİD raporlanırsa ÇİD-TB tedavisi Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

36. Yetersiz tedavi alan hasta Kısa süreli kemoterapiye devam edilir, yakın takip Yaygın hastalık varsa klinik düzeliyorsa Kısa süreli kemoterapiye devam edilir, yakın takip Yayma (+) Kültür (-) hasta Kısa süreli kemoterapiye devam edilir, yakın takip Yeterli tedavi almış, klinik kötüleşme Klinik kötüleşme nedeni bir başka hastalık var mı? Moleküler tür tayini HR direnci ve hızlı İDT HR direnci varsa ÇİD-TB tedavisi başlanabilir HR direnci yoksa tedaviye devam, yakın takip Tedavinin 3.ayı sonunda yayma (+) Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

37. Tedavi Başarısızlığı • İDT sonucu yok • Tür tayini ve moleküler R veya HR direnci ve hızlı İDT • HR direnci: ÇİD-TB tedavisi • HR duyarlı: tedaviye devam edilir, yakın takip, İDT sonuçları beklenir • İDT sonucu var HR duyarlı • Tür tayini ve moleküler R veya HR direnci ve hızlı İDT • Hasta ilaçlarını düzenli kullanmış mı ?, kültür ? • Klinik bulgulara bakılır • Tedaviye devam, yayma ve kültür ile yakın takip • ÇİD-TB tedavisi • İDT sonucu var HR dirençli • Tür tayini • ÇİD-TB tedavisi Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

38. Nüks veya Tedaviyi Terkten Dönen Hasta Tür tayini, moleküler R veya HR direnci, hızlı İDT İDT sonuçları beklenirken HRZES ile tedavi başlanır İDT sonuçlarında ÇİD raporlanırsa: ÇİD-TB tedavisi başlanabilir Kronik Olgu Tür tayini, moleküler R veya HR direnci, hızlı İDT İDT sonuçları beklenirken ÇİD-TB tedavisi başlanır İDT sonuçlarına göre gerekiyorsa tedavi rejimi yeniden düzenlenebilir Daha önce tedavi görmüş hastalar

40. Olgu 1 32 yaşında erkek hasta, DM (+) Yakınması Öksürük, balgam, halsizlik, kilo kaybı Yeni yayma (+) akciğer TB, kaynak olgu tanımlamıyor 2012 10. ayda HRZE başlanmış Tedavinin 2. ayı Genel durumda kötüleşme Radyolojik progresyon ARB (+)

41. Tedavi Başlangıcı ARB (+) Tedavinin 2.ayı ARB (+)

42. DGT uygulanmış, genel durumda kötüleşme, ARB (+), radyolojik progresyon • GenoType MTBDR plus • RİF ve INH direnci (+) • ÇİD-TB tedavisi başlandı • İDT istendi (MGİT) • 30 gün sonra İDT • H dirençli • R dirençli • S dirençli • ÇİD-TB tedavisine devam edildi • 2.ay ARB (-) • Genel durum iyi

43. Olgu 2 • 61 yaşında kadın hasta, DM • 2 ay önce ateş, öksürük, balgam, hemoptizi • Yeni yayma (+) hasta; HRZE başlanmış • 2.ayda şikayetleri devam ediyor ARB (+), kliniğimize gönderildi • Kliniğimizde • ARB (+) • AKŞ regüle edildi, psikiyatri konsültasyonu ile antipsikotik başlandı • TB tedavisine devam edildi • (+) yaymaların kültürü (-) olması üzerine HR ile taburcu edildi

44. Tedavinin 2.ayı Tedavinin 3.ayı

45. Tedavinin 5. ayı VSD’de 3 ARB (+) olması üzerine yatırıldı • İlaçlarını düzenli kullandığını ifade ediyor (DGT ?) • Xpert MTB ile RIF direnci yok • HR ile tedaviye devam edildi • Kültürlerde üreme olmadı

46. Tedavinin 7.ayı Tedavinin 5. ayı