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CAS CLINIQUE 3

CAS CLINIQUE 3. Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens. Julien. 7 ans Retard psychomoteur modéré Hyperactivité Faciès particulier Grand front Oreilles grandes et décollées Visage allongé. Question 1.

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CAS CLINIQUE 3

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Presentation Transcript

  1. CAS CLINIQUE 3 Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens

  2. Julien • 7 ans • Retard psychomoteur modéré • Hyperactivité • Faciès particulier • Grand front • Oreilles grandes et décollées • Visage allongé

  3. Question 1 • Quelle est votre première hypothèse diagnostique, sachant qu’un caryotype standard a été réalisé et était normal ?

  4. Reponse 1 • Syndrome de l’X fragile • Sujet de sexe masculin • Retard mental et troubles du comportement • Dysmorphie évocatrice • Caryotype sans anomalie • Argument de fréquence

  5. Question 2 • Que recherchez-vous à l’interrogatoire familial ?

  6. REPONSE 2 • Des antécédents de retard mental • Dans la famille maternelle • Touchant principalement des garçons • Pouvant aussi toucher des filles • Des antécédents de tremblement tardif • Des antécédents de ménopause précoce

  7. I 1 2 II 1 2 3 III 1 2 3 4 5 6 7 8 IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

  8. Question 3 • Quel est le mode de transmission de cette pathologie ?

  9. REPONSE 3 • Dominante liée à l’X • A mutation instable • Par amplification de triplets • Pénétrance incomplète chez les filles • Pénétrance complète chez les garçons

  10. Question 4 • Comment expliquez-vous que les sujets II-1 et II-3 n’avaient pas de retard mental ?

  11. REPONSE 4 • Probablement des mâles normaux transmetteurs • Répétition entre 50 et 200 triplets CGG

  12. QUESTION 5 • Quel peut être le phénotype de ces personnes ?

  13. REPONSE 5 • Intelligence normale • Syndrome FXTAS • Fragile X associatedTremorAtaxiaSyndrome • Quand répétition entre 70 et 199 CGG • > 50 ans (75% des hommes >80 ans) • Ataxie cérébelleuse • Tremblement intentionnel • +/- neuropathie sensitivo-motrice, dysautonomie, déclin cognitif

  14. QUESTION 6 • Quelle manifestation peuvent avoir les femmes prémutées ?

  15. REPONSE 6 • Ménopause précoce • Syndrome FXPOI (Fragile X associatedprimaryovarianinsufficiency) • Développement intellectuel normal • Insuffisance ovarienne précoce • Risque de ne pas avoir d’enfants • Risque de grossesse spontanée chez une femme déclarée infertile • Problématique d’une grossesse non désirée ou d’un diagnostic prénatal.

  16. Question 7 • Un diagnostic prénatal peut-il être proposé aux parents de Julien pour une nouvelle grossesse ?

  17. REPONSE 7 • Oui • Ponction de villosités choriales vers 12 SA • Ou ponction de liquide amniotique après 16 SA • Par biologie moléculaire

  18. Question 8 • Avant la naissance de Julien, pensez-vous qu’il existait un moyen de prévenir le risque de cette pathologie dans la descendance de sa mère ?

  19. REPONSE 8 • Oui • Les antécédents familiaux étaient déjà fournis • Un diagnostic aurait pu être préalablement réalisé • Un conseil génétique aurait pu être proposé

  20. Le syndrome de l’X-fragile

  21. Syndrome de l’X-fragile : généralités • Fréquence • 1 pour 2 000 à 4 000 garçons • 1 pour 7 000 filles • Sous-diagnostiqué • Âge moyen au diagnostic : était > 10 ans

  22. Syndrome de l’X-fragile : clinique • Triade de Martin Bell (1945) • Retard mental • Dysmorphie faciale • Macro-orchidie post-pubertaire • 80% des garçons ont au moins un de ces signes • Phénotype très variable • Le retard mental peut être le seul signe d’appel • Aucun signe n’est pathognomonique

  23. Syndrome de l’X-fragile : dysmorphie • Visage allongé • Prognathisme • Front saillant • PC > 50ème p • Oreilles grandes et décollées • Obliquité des fentes palpébrales en bas et en dehors • Palais ogival • Macro-orchidie • Post-pubertaire • Inconstante • 80% ont un volume testiculaire moyen > 25 ml

  24. Syndrome de l’X-fragile : retard mental • Variable ++ : de moyen à sévère • Retard moteur modéré • Retard de langage (écholalie, rythme rapide, …) • Déclin intellectuel rapide avec l’âge (période pré-pubertaire++) • Troubles du comportement • Fréquents (80%) et parfois au 1er plan • Hyperactivité, irritabilité • Traits autistiques • Anxiété +++

  25. Syndrome de l’X-fragile : clinique • Dysplasie du tissu conjonctif • Hyperlaxité ligamentaire • Pieds plats • Peau douce • Scoliose • Prolapsus mitral • Épilepsie • Crises souvent généralisées • Gravité variable • Fréquence : 20% • Présentations particulières • « Sotos-like » : avance staturale • Prader-Willi-like : obésité franche

  26. Syndrome de l’X-fragile

  27. Syndrome de l’X-fragile

  28. Syndrome de l’X-fragile

  29. Syndrome de l’X-fragile

  30. Syndrome de l’X-fragile

  31. Syndrome de l’X-fragile : expression chez la fille • Déficience mentale • Dans 50% des cas environ • Même phénotype comportemental que chez le garçon • Sévérité selon l’inactivation du chromosome X • Troubles psychiatriques • Dépression, anxiété, … • Même lorsque l’intellect est préservé

  32. Syndrome de l’X-fragile

  33. Syndrome de l’X-fragile : génétique • 1980 : découverte en cytogénétique d’une cassure en Xq27 Xq28 (milieu pauvre en acide folique) • 1991 : Jean-Louis Mandel : identification du gène FMR1 en Xq27.3 • Mutation instable ou dynamique : • Répétitions de triplets CGG dans l’exon 1 • N : 6 à 50 : sujet normal (M : 28) • N > 200 : sujet atteint (hyperméthylation de FMR1 : pas de protéine) • N : 50 à 200 : prémutation (risque de transmettre) • La répétition s’allonge lors du passage par les mères • Mères transmettrices • Mâles normaux transmetteurs

  34. Syndrome de l’X-fragile : génétique • Transmission génétique • Dominante liée à l’X • Plus de sujets atteints dans les jeunes générations • Phénomène d’anticipation : paradoxe de Sherman • Importance de l’enquête familiale +++ • Diagnostic anténatal possible • Autres maladies à mutations instables • Maladie de Steinert (CTG) • Ataxie de Friedreich (GAA) • Chorée de Huntington (CAG) • Ataxies spino-cérébelleuses (CAG) …

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