Cas clinique : fièvre chez un immunodéprimé

1. Cas clinique : fièvre chez un immunodéprimé Cours de DES Médecine interne du 09/11/12 Pascal Biscay

2. Mr C. 39 ans • Atcd : • HSF mis en dialyse en 1991, greffé rénal de 91 à 92, puis de 94 à 96, puis à partir de 2004. Sous Prograf et Cellcept. • HTA, hyperparathroïdie • Habitus : • Electricien, marié • En contacts avec des chats • Pas de voyage récent, pas de contage, pas de piqure de tique.

3. Tableau clinique • Fièvre d’apparition progressive depuis 10 jours, sans sueurs nocturnes, avec perte de 2 kgs, asthénie • Fièvre répondant au paracétamol, en plateau, entre 38°C et 39°C, sans frissons • Adénopathies axillaires droites centimétriques • Pas d’HSM palpable • Lésion cutanée a priori traumatique du bras droit • Reste de l’examen normal

4. Biologie standard • Pan cytopénie modérée (Hb à 9,5g/dl, PNN à 1500/mm3, Pl à 90 000/mm3), lymphopénie • Cytolyse hépatique à 3N, prédominant sur les ALAT, cholestase à 4N, TP normal, lipase normale • CRP à 30 mg/l, PCT à 1,69 ug/l • LDH à 226 UI/l, ferritine à 336 ug/l (10 à 336), triglycérides à 2g/l • EPS : profil inflammatoire, pas d’anomalie des gammaglobulines

5. Bilan infectieux standard en transplantation • Hémocultures 4 milieux négatives • ECBU stérile, pas de leucocyturie • Antigénurie pneumocoque et légionelle négatives, sérologies des atypiques négatives • Antigénémie aspergillaire négative • PCR CMV dans le sang négative • RP : pas de foyer infectieux • Myélogramme : moelle riche, quelques éosinophiles témoignant d’une régénération accrue, pas d’hémophagocytose.

6. Bilan virologique • PCR CMV, EBV, BKv, VZV, HSV, HHV6, HHV8 dans le sang négatives. • PCR CMV, EBV, PVB19 dans la moelle négatives • Séro VIH, VHC, VHE, HTLV1 négatives, immunisés contre le VHA et le VHB

7. Bilan bactériologique • Coprocultures négatives • Sérologie Salmonelle, Campylobacter et Yersinia négatives. • Sérologies des atypiques négatives. • Sérologie fièvre Q négative • PCR Whipple dans le sang négative • Sérologie Lyme, Brucellose, TPHA/VDRL, Bartonella henselae et quintana négatives • Direct et PCR leptospirose sur urines et sang négatifs. Sérologie de Martin et Petit négative. • Quantiferon/TBspot négatifs

8. Bilan auto-immun • Hyperactivation lymphocytaire T (HLA DR 47%) CD8 (67%), expansion de LT gamma/delta exprimant le VDelta2 (32%) • AAN, ANCA, FR, Cryo, négatifs • Profil du complément normal • Pas d’anomalie monoclonale à l’IEP

9. Bilan myco/parasitologique • Sérologie et PCR toxoplasmose dans le sang négatives • Sérologie leishmanie, recherche leishmanie au direct et par PCR dans la moelle négatives • Ag cryptocoque dans le sang négative • Sérologie histoplasmose négative • Examens parasito des selles négatifs

10. Bilan morphologique • ETT : Valvulopathiemitro-aortique, avec calcifications, sans signe d’endocardite • Echo abdo : pas de dilatation des voies biliaires ,pas de cholécystite • TDM TAP : Hépato splénomégalie associée à des adénomégaliescentimètriques cœliaques, rétropéritonéales et axillaires gauches

11. Donc on commence à creuser (littéralement) • Ponction pleurale : • Liquide exsudatif • Stérile, direct BK négatif, culture fongique négative • Biopsie ganglionnaire axillaire : nodules faits d’une prolifération vasculaire et d’histiocytes macrophages (angiomatose bacillaire-like). Lymphome non retenu en l’absence de clonalité lymphocytaire en biologie moléculaire. HHV8 négatif. • Biopsie hépatique : foyers inflammatoire granulomateux riches en macrophages et polynucléaires, sans cellules épithéliogigantocellulaire, ni nécrose. Pas d’anneau fibrineux.

12. Diagnostic final • PCR toxo sur le foie et les ganglions négative • Recherche Leishmanies sur le ganglion négative • Direct BK sur les biopsies négatives, PCR BK négative sur le foie, le ganglion et l’ascite. • Cultures fongiques négatives • PCR bartonella henselae positive sur le foie, le ganglion et dans le sang. • 2è Sérologie Bartonella henselae faiblement positive. • A noter positivation de la sérologie Chlamydia pneumoniae (réaction croisée).

13. Bartonella henselae Zoonose transmise à l’homme par griffure/morsure de chat, ubiquitaire, avec un gradient nord/sud. 55 cas authentifiés par le CNR en 2008 BGN, du genre Proteobacteria, catalase et oxydase négatifs, aérobie intra-cellulaire facultatif, tropisme pour les érythrocytes et les cellules endothéliales Réservoir constitué par les chats de moins d’un an (50% sont bactérièmiques) Transmission entre les félins par une puce (Ctenocephalides felis)

14. Plusieurs maladies…. [Médecine et maladies infectieuses 40 (2010), S. Edouard , D. Raoult]

15. Un peu d’histoire [Médecine et maladies infectieuses 40 (2010), S. Edouard , D. Raoult]

16. Pathogénicité • Une infection à BGN chronique… • Existence de sanctuaire immunologique : cellules endothéliales, progéniteurserythroblastiques, matrice extracellulaire, érythrocytes • LPS mal reconnu par le TLR 4, et même capable de le down-réguler • Capable de résister à la phagocytose • Dans la maladie des griffes du chats, la bactérie n’est plus viable au niveau ganglionnaire • Très différente chez l’immuno-déprimé : prolifération vasculaire • Absence de réponse TH1 efficace • Persistance de B.henselae dans la matrice péri-endothéliale, avec expressions de protéines (BepA et BepA2) inhibant l’apoptose des cellules endothéliales • Rôle de l’IL4 et de l’Interferon alpha? • Hyper-expression de VEGF de mécanisme inconnu • Néo-vaisseaux viables qu’en l’absence d’éradication des bactéries

17. Formes de l’immuno-compétent

18. Formes de l’immunodéprimé

19. Moyens diagnostiques • Sérologie : (par IFI, méthodes immuno-enzymatiques, ou micro-immunofluorescence utilisée par le CNR) • IgG < 1/100è : maladie des griffes du chat • IgG< 1/800è : endocardite (spécificité 99,5%, sensibilité 100%, VPN 98%) • Western blot pour déterminer l’espèce • Culture : à partir du sang, de biopsies ou suppurations ganglionnaires, de valves cardiaques, de biopsies cutanées, de biopsies ostéomédullaires • Sur gélose : pousse en 10 à 15 jours, jusqu’à 45j • Culture cellulaire (Vero ou cellules endothéliales) : si une croissance bactérienne est détectée, une coloration de Gimenez est réalisée, puis identification par Ac monoclonaux spécifiques • PCR : primers communs à toutes les bartonelles (gène ITS), puis à henselae (pap 31) • Anathomopathologie : coloration argentique de Warthin-Starry

20. En cas de chirurgie valvulaire, sur une endocardite à hémocultures négatives, toujours demander une PCR bartonelle sur la valve La culture dans la maladie des griffes du chat a peu d’intérêt car bactérie très souvent non viable Faible intérêt de la sérologie chez l’immunodéprimé [Médecine et maladies infectieuses 40 (2010), S. Edouard , D. Raoult]

21. Traitement • Généralités : • Pas d’antibiogramme réalisables • Aminosides sont les seuls bactéricides in vitro • Efficacité des macrolides, tétracyclines, béta-lactamines, fluoroquinolones, rifampicine

22. Traitement [Médecine et maladies infectieuses 40 (2010), S. Edouard , D. Raoult]

23. Bibliographie • D.Raoult and coll : Outcome and treatment of bartonellaendocarditis : Archintern Med 2003 • Frédérique Gouriet, Hubert Lepidi, Gilbert Habib, Frédéric Collart and Didier Raoult : From cat scratch disease to endocarditis, the possible naturalhistory of Bartonellahenselaeinfection : BMC Infectiousdiseases 2007 • MosepeleMosepele, DanaMazo, and Jennifer Cohn : Bartonella Infection in Immunocompromised Hosts: Immunology of Vascular Infection and Vasoproliferation : Clinical and DevelopmentalImmunology 2012 • V. Jacomo, P. J. Kelly, and D. Raoult : Natural History of BartonellaInfections (an Exception to Koch’sPostulate) : CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY 2002 • GILBERT GREUB and DIDIER RAOULT Bartonella: new explanations for olddiseases : J. Med. Microbiol. 2002 • S. Edouard , D. Raoult : Bartonellahenselae, an ubiquitous agent of proteiformzoonoticdisease : Médecine et Maladie Infectieuses 2010 • Kempf VAJ, Volkmann B, Schaller M et al. Evidence of a leading role for VEGF in Bartonellahemselae – induced endothelialcellproliferation. CellMicrobiol 2001

24. Merci de votre attention