CORTICOIDES ET SDRA: EXPERIENCE CLINIQUE

1. CORTICOIDES ET SDRA: EXPERIENCE CLINIQUE DESC Réanimation Médicale Février 2004 Marc Saint Denis

2. Introduction • Mortalité reste élevée et notamment pendant la phase tardive du SDRA due à 2 principales étiologies: pneumopathies nosocomiales et fibrose pulmonaire • Les corticoïdes par leur mécanismes d’action pourrait être un traitement intéressant: propriétés d’inhibition de médiateurs et de mécanismes inflammatoires impliqués dans le SDRA

3. Introduction • Efficacité des corticoïdes dans le SDRA est mal connue • Efficacité prouvée dans certaines étiologies pouvant être responsable de SDRA tuberculose Muthuswamy Chest 1995;107:1621-30) pneumonie à pneumocystis carinii Masur et al N Engl J Med 1990, 323: 1500-1504 pneumonie à éosinophile Allen Am J Respir Crit Care Med 150:1423-1438 embolie graisseuse Schonfeld Ann Intern Med 1983, 99 (4) :438-443) bronchiolite oblitérante Jantz Am J Respir Crit Care Med 160:1079-1100 • Pneumopathie virale? ( utilisation récente au cours des SARS graves ) Loletta Lancet 2003 ;361:1615-17 • Nécessité d’évaluer les bénéfices et risques dans la mesure où les complications existent: infections opportunistes , myopathie …

4. 3 études randomisées, prospectives, en double aveugle Administration précoce de méthylprednisolone 30mg/kg/6h pendant 24 ou 48 heures Weigelt et al Arch Surg 1985;120:536-540: 81 patients ventilés à haut risque de SDRA 39 groupe Corticoïde (C) et 42 dans groupe placebo (P) Bone et al Chest 1987,92:1032-1036: 152 patients à haut risque de sepsis grave; 50 dans groupe C et 38 dans groupe P Luce et al Am Rev Resp Dis 1988;138:62-68: 87 patients inclus dont 75 chocs septiques avérés (culture +) 38 dans groupe C et 37 dans groupe P Corticoïdes à la phase précoce du SDRA

5. Corticoïdes en prévention de l’apparition du SDRA? Incidence de SDRA identique dans groupe corticoïde et groupe placebo voire même augmenté chez les patients traités pour Weigelt

6. Incidence sur la mortalité p=0,004 Pas d’amélioration de la survie si corticoïdes utilisés à la phase précoce de l’agression Augmentation de la mortalité dans le groupe traité dans l’étude de Bone

7. Incidence sur la durée de SDRA Pas d’amélioration sur la durée de SDRA peut être même aggravation par l’utilisation précoce de corticoïdes chez les patients à haut risque de SDRA P=0,005

8. Bernard et al N.Engl.J.Med.1987;317:1565-70 Etude prospective, randomisée en double aveugle 99 patients à la phase précoce du SDRA Etiologies : sepsis (20%); pneumopathie d’inhalation (18%) pancréatite (4%),choc (2%) embolie graisseuse(1%), autres (42%) 5O patients dans groupe C et 49 patients dans le groupe P Administration de 30 mg/kg/6h de méthylprednisolone pendant 24 h Pas d’amélioration des paramètres suivant dans les 5 jours: PaO2/FiO2, compliance thoracique, score de gravité radiologique, pression artérielle pulmonaire. Mortalité à J45 : 60 % dans le groupe C et 63% dans le groupe P (p= 0,74) Evolution SDRA à J45: Résolution dans 36 % dans le groupe C et 39% dans le groupe P ( p= 0,77) Pas de différences sur l’incidence des complications infectieuse 16% vs 10% (p=0,6) Corticoïdes à la phase précoce du SDRA avéré

9. Corticothérapie à la phase tardive du SDRA Efficacité supposée des corticoïdes par : diminution de l’activité collagénase des macrophages (dépôt de fibres de collagène type 1 et 3 ) diminution de la fibroprolifération fabrication des pneumocytes de type 2

10. Corticothérapie à la phase tardive du SDRA

11. Corticothérapie à la phase tardive du SDRA • Difficulté pour différencier SDRA et nouvelle infection: • Tableau clinique: petite fièvre, hyperleucocytose infiltrations bilatérales et • présence de neutrophiles dans le LBA fréquente

12. Corticothérapie à la phase tardive du SDRA

13. Corticothérapie à la phase tardive du SDRA • Sur ces études prospectives non randomisées: • Diminution de la mortalité • Amélioration des paramètres de ventilation dès la 1ère semaine

14. Méduri J.A.M.A 1998;280:159-165Matériels et méthodes • Etude prospective, randomisée en double aveugle • Multicentrique (4 centres ) • 24 patients présentant un SDRA sans amélioration du LIS après 7 jours de traitement conventionnel • 2 bras: 16 recevant méthylprednisolone, 8 recevant le placebo, et switch de groupe si pas d’amélioration du LIS ( 1pt) après 10 jours de traitement • Protocole: • J1-J14: 2 mg/kg/j; J15-J21: 1mg/kg/j; J22-J28 : 0,5mg/kg/j; J29-30: 0,25mg/kg/j ; J31-32:0,125 mg/kg/j • Caractéristiques patients et paramètres ventilatoires identiques

15. Meduri JAMA 1998: Résultats à J10 • Amélioration rapide des paramètres ventilatoires •  durée de ventilation mécanique •  Mortalité

16. Méduri JAMA 1998: Limites • Etude arrêtée prématurément • Très faible effectif • Randomisation 2/1 • Sévérité du tableau (sepsis , LIS, scores de dysfonction) moins importante dans groupe corticoïdes • Risque de développement d’une infection ratio 1,8 corticoïdes vs placebo

17. Facteurs prédictifs potentiels de réponse aux corticoïdes • Histologie sur la biopsie pulmonaire avant le début du ttt:: • Architecture alvéolaire préservé, fibrose alvéolaire et intersticielle type myxoïde,fibrose bronchiolaire intraluminale coexistente, absence de fibroprolifération subintimale (p=0,045) Meduri Chest 1994; 105:1516-27 • Taux des cytokines inflammatoires plasmatiques et dans le LBA: Etude distinguant 3 groupes les répondeurs rapides RR, les répondeurs retardés DR (7-14 j) et les non répondeurs NR (>14 j) Méduri Chest 1995; 108:1315-1325 • Taux IL6 plus important chez les NR/RR à J0 et significativement plus important par rapport aux DR dès J3 •  TNF α, IL6 plasmatiques dès J7 chez RR et DR; IL1 β dès J5 chez RR et dès J10 chez DR • TNF α et IL6 plus faibles dans le groupe RR/DR • Dans le LBA:  TNF, IL1 β, IL6 et IL8 à J14 dans le groupe RR/RD et  taux albumine dès J5 • la baisse des cytokines inflammatoires plasmatiques et dans le LBA est associée à une  de LIS et de la perméabilité vasculaire pulmonaire ( alb dans le LBA) •  des taux de procollagènes type I et type III chez les RR dans le sang dès J3 et dans le LBA dès J8 après début du traitement Meduri Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1432-1441

18. Paramètres non prédictifs de réponse ? • Durée de SDRA avant début de traitement supposéé non démontrée • Paramètres ventilatoires peu fiables : ( dans 1 étude PaO2/FIO2 plus bas et LIS plus haut chez non répondeurs ) Meduri Chest 1995; 108:1315-1325

19. Corticothérapie et infections • Avant instauration du traitement: éliminer une nouvelle infection: • Au minimum réaliser un LBA Sauaia J Trauma 1993;35:512-517 • Au mieux réaliser une biopsie pulmonaire Papazian Anesthesiology 1998: 88:935-44

20. Bone Mortalité directement attribuée à une nouvelle infection plus importante dans le groupe corticoïde Weigelt Complications infectieuses plus fréquentes dans le groupe corticoïde (77% 30/39) vs groupe placebo 43% (18/42) pas de différence sur l’incidence des complications infectieuses pour: Luce Bernard Corticothérapie à la phase précoce et infections ≠

21. Ashbaugh 2 décès sur 2 attribués à un nouveau sepsis Hooper 2 complications infectieuses sur 26 patients traités: une infection sternale et un empyème avec fistule bronchopleurale Biffl 4 complications infectieuses sur 6 patients: un abcès pulmonaire à staph auréus compliqué d’une fistule bronchopulmonaire, 2 sepsis sur cathéter, une infection urinaire à Candida. Meduri 1994 11/25 patients ont développé une pneumopathie (44%) 33% chez RR,50% chez DR, 75% chez NR (75% de décès / 7% si abscence de pneumopathie secondaires 7 épisodes de pneumonie sans fièvre!! 2 sepsis d’origine digestive 2 candidoses Méduri 1998 Incidence d’infections non différent de manière significative entre le groupe corticoîde et le groupe placebo 75% dans les 2 groupes Taux de pneumopathies nosocomiales plus élevé de manière non significative 6/16 vs 1/8 pour le groupe placebo. 4/16 pneumopathies sans fièvre, ratio 1,8 2 candidoses, 2 sinusites, 3 infections sur cathéter, 4 infections urinaires Corticothérapie à la phase tardive et complications infectieuses Incidence des infections non négligeable . Nécessité d’un suivi très rigoureux et d’un traitement rapide Difficulté d’identification sur les paramètres cliniques et biologiques,LBA systématique.

22. Conclusion • Pas de corticothérapie à la phase précose du SDRA • Corticothérapie à la phase fibroproférative d’un SDRA persistant permettrait une amélioration sur les paramètres ventilatoires et la survie • Pas de certitude sur le délai, la durée et la posologie du traitement corticoïde • Nécessité d’un LBA ± biopsie pulmonaire avant de débuter le traitement et d’un suivi mycobactériologique rigoureux. • Complications à considérer: infections nosocomiales , neuromyopathie. • Nécessité d’une plus grande étude: National Institutes of Health organise une étude multicentrique randomisée utilisant protocole de Meduri chez des patients présentant un SDRA persistant entre 7 et 28 j .Elle regarde la mortalité à 60 j avec 2 analyses intermédiaires à 60 et 120 patients