1 / 30

Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi N eler biliniyor? Neler geliyor?

Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi N eler biliniyor? Neler geliyor?. Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı. Mayıs 2007, Antalya. Hedef.

reya
Download Presentation

Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi N eler biliniyor? Neler geliyor?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Kronik Böbrek Hastalığında ESA TedavisiNeler biliniyor? Neler geliyor? Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Mayıs 2007, Antalya

  2. Hedef • Kronik böbrek hastalığı anemisi tedavisinde halen kullanılan ve gelecekte kullanıma girmesi olanaklı olan eritropoez uyarıcı ilaçların (ESA) biyoloji, fizyoloji ve farmakolojisini bilmek

  3. Plan • Eritropoez/Eritropoetin fizyolojisi • İlaçlar (bilinenler/gelenler) • Klinik yaklaşımlar (mevcut/gelecek)

  4. EPO-tarihçe • Carnot-Deflandre 1906 Hemopoietine • Miyake 1977 Pürifikasyon • Lin/Jacobs 1985 Gen klonlanması rHuEPO • Winearls/Escbach 1986-87 Klinik uygulama

  5. EPO-biyolojik yapı • 30,400 dalton • Glikoprotein • 3 oligosakkarid zinciri

  6. Darbepoetin-alfa • Epo’dan 5 a.a değişimi Ala30Asn, His32Thr, Pro87Val, Trp88Asn, Pro90Thr • İki ek oligosakkarid 30 ve 88 asparagine rezidü pozisyonuna • Sialik asit ve karbonhidrat içeriğinin artışı Daha uzun yarı ömür, daha fazla aktivite

  7. EPO/Darbepoetin moleküler karşılaştırma 3 N- oligosakkarid 5 N-oligosakkarid ≤ 14 sialik asit ≤ 22 sialik asit 30,400 dalton 37,100 dalton %40 karbonhidrat %52 karbonhidrat

  8. ESA-yeni yaklaşımlar-temel

  9. EPO analog/mimetikleri CERA SEP EFP Hematide EPO gen tedavisi Diğer yaklaşımlar HCP inhibitörleri HIF stabilizerleri ESA-yeni yaklaşımlar

  10. CERA(Continuous Erythropoietin Receptor Activator) (EPO+PEG)

  11. ESA-yarılanma ömürleri Ortalama yarı ömür-saat

  12. CERA-Faz III çalışmalarASN Congress 2006

  13. Sentetik Eritropoez Protein-SEPKochendoerfer GG, et al. Science 299: 884 – 887, 2003. 166 a.a, protein-polimer yapı 51 kDa 9.5 saat yarılanma ömrü

  14. SEP-eritropoetik etki

  15. Eritropoetin füzyon protein • 17 a.a peptidle bağlı iki EPO molekülü • 76 kDa • EPO’dan daha etkin • Yarı ömrü Darbepoetinden uzun • Farelerde tek SC uygulama sonrası 7. günde eritrosit oluşumu artışı

  16. Hematide • PEG’lenmiş, dimerik modifiye peptid • Doğal EPO’dan a.a. dizilimi farklı, işlevsel ve biyolojik özellikleri aynı • Yarı ömrü ve eritropoetik aktivite süresi uzun • EPO antikorları ile çapraz reaksiyon vermez

  17. Hematide-klinik çalışmalar

  18. EPO gen tedavisi • DNA injeksiyonu • Adenovirus transfeksiyonu • Yapay insan kromozomları • Otolog/allojenik hücre transfüzyonu Hayvan deneylerinde, endojen EPO gibi oksijen bağımlı feed-back ayarlama yapabildiği gösterilmiş

  19. HCP inhibitörleri • Hematopoetik hücre fosfatazları (HCP) eritrosit öncülerde bulunur • JAK-2 enzimini defosforile ederek JAK-STAT sinyalini baskılar. HCP inhibitörleri eritroid hücre proliferasyonunu doz bağımlı olarak artırır.

  20. Hypoxia Inducible Factor (HIF)

  21. HIF-α Stabilizerleri(Prolil hidroksilaz inhibitörleri) • HIF: Heterodimerik transkripsiyon faktörüdür. • HIF-β yapısal olarak mevcutken, HIF-α oksijen bağımlı ayarlanır. • HIF-α normal oksijen konsantrasyonlarında prolil hidroksilaz tarafından prolil rezidülerinin hidroksilasyonu yolu ile baskılanır, hipokside aktive olur. • Prolil hidroksilaz inhibitörleri, hipoksiyi taklit ederek, HIF-α konsantrasyonunu artırır ve EPO gen sunusunun artışına yol açar.

  22. HIF-PH inhibitörleri • FG-2216 • FG-4592 Faz I ve Faz II çalışmalar (Sağlıklı gönüllülerde ve KBH’li hastalarda) Oral uygulama EPO düzeyini ve demir kullanımını artırarak anemiyi düzeltirler

  23. Science 305: 239 – 242, 2004. Derivatives of Erythropoietin That Are Tissue Protective But NotErythropoietic. Marcel Leist, et al. Carbamylated EPO (CEPO) EPO CEPO Eritropoetik değil Nöroprotektif Karbamilasyon (Lizin Homositrüllin)

  24. ESA-progresyona etki Rossert J, et al. Kidney Int 68(Suppl 99):S76-S81, 2005

  25. Klinik uygulamada bilinenler ve gelecek • Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı 25,000 YTL/hasta/yıl • Ülkemizde ESA kullanımı HD %60.4 SAPD %52.7 • Ülkemizde SDBY hastalarında ESA’lara yapılan harcama >150 Milyon YTL/yıl

  26. ESA-klinik çalışmalar • KKY STAMINA-HFP(Study of Anemia in Heart failure) • KBH CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta) CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) ACORD (Anemia Correction in Diabetes) TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

  27. Türkiye Cumhuriyeti Maliye BakanlığıBütçe Uygulama Talimatı-2007 • Hedef Hb değeri 11-12 g/dL arasıdır. • Hb seviyesi 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilecektir. • Hb 11-12 g/dL arasına gelince idame dozdan tekrar başlanabilecektir. • Eritropoetin Alfa-Beta tedaviye başlama dozu 50-150 idame dozu 25-75 IU/kg/haftadır. • Darbepoetin tedaviye başlama dozu 0.25-0.75 idame dozu 0.13-0.35 mcg/kg/haftadır.

  28. FDA-Mart 2007 Recommendations and Considerations Physicians and other healthcare professionals should consider the following when using ESAs: Use the lowest dosepossible to gradually increase the hemoglobin concentrationto avoid the need for transfusion. Measure hemoglobin twice a week for 2 to 6 weeks after any dosage adjustment to ensure that hemoglobin has stabilized in response to the dose change. Withhold the dose of the ESAif the hemoglobin increase exceeds 12 g/dL or rises by 1g/dL in any 2 week period.

  29. Sonuç Yeni ESA’lar • Daha güçlü etki? • Daha az yan etki? • Daha az immünojenik? • Daha kolay uygulama ve izlem? Tedavi seçeneklerinin artması ile bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının kolaylaşması Yarışma sonucu, uygulamanın daha ekonomik hale gelmesi

  30. Teşekkür ederim

More Related