Le vieillissement des personnes atteintes du syndrome de Down (ou trisomie 21)

1. Le vieillissement des personnes atteintes du syndrome de Down (ou trisomie 21) - Les découvreurs de la maladie - Qu’est ce que la trisomie 21? - Le vieillissement des personnes trisomiques 21. • Travail réalisé par Goulven Degouys • Étudiant en maîtrise STAPS APA à Paris V

2. 1. Les découvreurs de la maladie 1.1. Le docteur Down 1.2 le docteur Jérôme Lejeune

3. 1.1. Le docteur John Langdon Down Dans la plupart, des pays la trisomie 21 est appelée syndrome de Down. Attribuer cette découverte au docteur Down est une erreur. C’est le docteur Seguin qui en 1846 a découvert ce syndrome, en se servant des travaux du docteur Esquirol. Le docteur Down proposait une analyse raciale de ce syndrome. C’est lui qui introduisit le terme de « mongolisme » pour parler des personnes atteintes de la trisomie 21, en raison de la ressemblance de leur faciès avec celui des Mongols (peuple de la Mongolie). Le docteur Down (1828-1896): médecin-directeur de l’ « Earlwood Azylum for idiots » à Surey (royaume unis)en 1858. En 1866, il publie dans « Clinical Lectures and Reports » du London Hospital un article intitulé « Observations on the Ethnic Classification of Idiots » dans lequel il propose de classer les idiots selon des caractères ethno-morphologiques: Le type éthiopien, le type malasien, le type mongolien John Langdon Down

4. 1.2. Le docteur Jérôme lejeune Le grand tournant vers la reconnaissance de la trisomie 21 comme une maladie à part entière. C’est Jérôme Lejeune (1926-1994), qui va permettre la reconnaissance de la trisomie 21en tant que maladie génétique. Alors qu’il est l’assistant du Professeur Turpin à l’hôpital Trousseau, il se voit confier une consultation pour les personnes atteintes de mongolisme. C’est en étudiant des tissus prélevés sur ces patients qu’il va mettre en avant que ce handicap est provoqué par l’existence de 3 chromosomes 21 au lieu de 2. Une branche nouvelle de la médecine apparaît la « Cytogénétique » qui étudie les chromosomes, leurs anomalies et les maladies qui en découlent.

5. Un espoir naît de pouvoir guérir les trisomiques 21 et de « leur rendre leur pleine intelligence ». « Si moi qui suis médecin et qui cherche à les guérir, je ne défends pas publiquement mes petits patients, je les trahis! » (J. Lejeune). En 1996, suite au décès de J.Lejeune est crée par les héritiers et amis du docteur Lejeune la « fondation Jérôme Lejeune » pour les maladies de l’intelligence d’origine génétique. Le professeur Lejeune a reçu de nombreux prix pour ses travaux sur les pathologies chromosomiques: En 1962 le prix Kennedy (cf. photo ci-contre) En 1969 le William Allen Memmorial Award En 1993 le prix Griffuel pour ses travaux sur le cancer. Un autre problème se pose actuellement pour la fondation, celui de l’augmentation de l’espérance de vie des personnes trisomiques, de 9 ans en 1929 à 55 ans en 1980, et ces conséquences dans la société. Il faut cependant relativiser la personnalité de J.Lejeune car proposait un point de vue heugénique dans son analyse du handicap et des méthodes à mettre en place pour résoudre ce mal.

6. 2. Qu’est-ce que la trisomie 21? 2.1. Définition 2.2. La trisomie 21 libre 2.3. La trisomie 21 par translocation 2.4. La trisomie 21 en mosaïque 2.5. Les malformations associées

7. 2.1. Définition • La trisomie 21 est produite par la présence de trois chromosomes 21 dans le caryotype de l’individu. Cependant l’individu n’a pas forcément un caryotype formé de 47 chromosomes au lieu de 46. • Il existe trois différentes formes de trisomie 21. 2.2. La trisomie libre (95% des cas): • Elle peut résulter de la non-séparation des chromosomes 21 lors de la formation des gamètes chez la mère. • Chaque cellule de l’embryon aura donc un caryotype de 47 chromosomes 2.3. La trisomie par translocation (2-3% des cas): • Le caryotype de l’individu malade est de 46 chromosomes avec une paire de chromosomes tronquée 2.4. La trisomie 21 en mosaïque (2-3% des cas): • L’anomalie a lieu après la fécondation, le caryotype de la cellule œuf est de 23 paires de chromosomes normaux (pas de translocations). C’est au cours de la division des cellules du foetus que les chromosomes 21 sont mal répartis. On obtient alors deux types de cellules; les unes avec un caryotype de 46 chromosomes, et les autres avec un caryotype de 47 chromosomes (en effet les cellules avec une monosomie 21 ne sont pas viables). • Cette trisomie présente les mêmes symptômes que les deux autres mais dans des proportions variables (selon la quantité de cellules ayant un caryotype trisomique).

8. Trisomie 21 libre

9. Trisomie par translocation

10. Ce troisième chromosome 21 engendre des dérèglements de l’expression des gènes et provoque chez les personnes atteintes de trisomie 21 des malformations physiques et un retard mental plus ou moins important. 2.5. Les malformations associées: • Problèmes cardiaques (malformation des ventricules, mauvaise communication entre l’oreillette et le ventricule.) • Malformations oculaires (cataractes, opacité du cristallin, strabisme) • Malformations du squelette: (scoliose, malformations des vertèbres cervicales…) • Malformations digestives • Malformations urinaires • Hypotonie sélective déclenchant des problèmes respiratoires, des troubles de la posture, des perturbations de la motricité de l’enfant… • Une dysmorphie faciale (face et occiput aplatis, ensellure nasale plate, tâches de Brushfield au niveau de l’iris, bouche volontiers ouverte avec une macroglossie de la langue, des lèvres épaisses, des oreilles petites avec une implantation basse…) • Des troubles immunologiques et métaboliques nombreux… • Etc…

11. 3. Le vieillissement des personnes trisomiques 21 3.1. Résultats tirés de 2 articles 3.2. Retour sur les 2 articles utilisés: • 3.2.1. - « Biological ages of adult men and women whith Down’s syndrome ans its change with aging » • 3.2.2. - « Trisomy 21 and accelerates aging: DNA-repair parameters in peripheral lymphocytes of Down’s syndrome patients »

12. 3.1. Résultats tirés de 2 articles • Les personnes atteintes du syndrome de down présentent un vieillissement prématuré et accéléré (chute des cheveux, cheveux grisonnants dès 20 ans, disfonctionnement du système immunitaire, dégénérescence vasculaire …) • Ainsi: • L’âge biologique des trisomiques 21 est en décalage avec leur âge chronologique à cause d’un vieillissement des organes plus rapide dont la cause semble être génétique (sur-expression et/ou sous-expression de gènes) • Un fort déficit immunitaire innée et acquis est considéré comme en partie responsable de ce vieillissement prématuré(diminution de la reconnaissance du non soi et du soi ce qui provoque des maladies auto-immunes). • Le vieillissement est également dû à des altération des protéines responsables de la réparation de l’ADN. De fait, les cellules de l’organisme ne peuvent pas faire efficacement face aux agressions provenant du milieu extérieur (UV,etc) et se détruisent progressivement.

13. 3.2. Retour sur les 2 articles utilisés: 3.2.1. - « Biological ages of adult men and women whith Down’s syndrome ans its change with aging » 3.2.2. - « Trisomy 21 and accelerates aging: DNA-repair parameters in peripheral lymphocytes of Down’s syndrome patients »

14. 3.2.1.« Biological ages of adult men and women whith Down’s syndrome (DS) ans its change with aging »Eitaro Nakamura, Sinsuke Tanakauniversité de Kyoto, Japon (étude datant de 1998) A) Hypothèse: • cette étude cherche à mettre en avant l’existence du vieillissement accéléré chez les patients atteints du syndrome de Down. De plus, elle s’attache à montrer une cause génétique de ce vieillissement en comparant l’âge biologique à l’âge chronologique (âge chronologique CA). B) Matériels et méthodes 1. Définition de l’âge biologique: BA • Processus ou groupe de processus qui résultent en la diminution de la viabilité de l’organisme avec le temps (Comfort 1969). • Le fait qu’une personne soit plus jeune ou plus âgée biologiquement reflète la qualité de fonctionnement des organes du corps et la probabilité de mortalité (Ingram 1983). • Chez les personnes saines BA=CA 2. Estimation de l’âge biologique • Cette estimation repose sur l’hypothèse qu’il y a une unité des processus de vieillissement.

15. C) Les sujets 2 groupes: • Groupes 1: 5 hommes atteints de DS (35-37 ans), 6 femmes atteints du DS (31-46 ans), 4 hommes atteints de paralysie cérébrale (37-49 ans). • Groupes 2: 436 hommes adultes en bonne santé (30-80 ans). D) tests et procédures • Tests effectués en hôpital: seront retenus les 14 tests en communs entre les 2 goupes • L’index de masse (BMI en Kg/m²) • La pression systolique du sang (SBP en mmHg) • La pression diastolique du sang (DBP en mmHg) • La quantité totale de protéines (TPPRO en g/dl) • Le rapport albumine sur globulin (A/G ratio %) • La concentration en « Glutamate oxaloecetat transaminase » (GOT en K unit) • La concentration en « Glutamic pyruvic transaminase » (GPC en K unit) • La concentration en cholestérol (TCH en mg/dl) • La concentration en triglycérides (TG en mg/dl) • La concentration en urée dans le sang (BUN en mg/dl) • La quantité de globules blancs (WBC en /mm3) • La quantité de globules rouges (RBC en 104/mm3) • Le taux d’hématocrite (HCT en %) • Les tests sont effectués une fois par an pendant 8 ans. • Pour chaque test les sujets doivent être à jeun à 10h du matin

16. E) Résultats • Toutes les variables sauf BMI, GPT et TG ont montré un taux signifiant de corrélation avec le CA. La plus forte corrélation a été trouvée entre CA et SBP . • 7 des 14 variables sont retenues pour établir la batterie de tests visant à déterminer l’âge biologique BA (SBP, A/G ratio,GOT, TCH, BUN,RBC, HB). • Les différences entre ces variables ont été testées avec un test t-student. Des différences significatives ont été trouvées pour toutes les variables sauf GOT et TCH. • Les patients atteints de DS ont donc un taux de détérioration de ces variables plus important au cours du temps. Ces 7 variables sont donc de bons marqueurs biologiques du vieillissement. • D’après ces variables est établi le « score d’âge biologique individuel » BS: BS=0,014 (SBP) –1,305 (A/G ratio) +0,023 (GOT) +0,0008 (TCH) +0,055 (BUN) – 0,011 (RBC) – 0,391 (HB) + 10,3 • Pour transformer le BS en âge biologique BA, il faut appliquer la formule suivante: • BA= (BS X 12) + 50,9 • Chez les sujets sains CA= BA • Chez les sujets trisomiques CA>BA (13,3 ans de plus en moyenne sur 8 ans pour les hommes et 16,9 ans pour les femmes). • Cette différence entre CA et BA montre bien un vieillissement accéléré de l’organisme, de plus les études menées sur le paramètre WBC montre une chute des capacités du système immunitaire chez les sujets atteint du DS.

17. F) discussion • Les patients atteints du syndrome de Down présentent de nombreux traits cliniques de sénescence rapide à l’âge adulte. • Les différences entre l’âge biologique et l’âge chronologique semblent indiquer l’existence d’une cause génétique à la sénescence prématurée de ces patients. • De plus, l’étude permet de montrer que les sujets atteints du DS ont un nombre de chance croissant de rencontrer des problèmes médicaux à cause de la diminution de la quantité de globules blancs produits par l’organisme. • De plus, l’hypothèse avancée selon laquelle le vieillissement serait dû en partie au développement de maladies auto-immunes ne peut être infirmée et trouve un écho partiel dans cette recherche avec la mise en évidence de problèmes dans la reconnaissance du soi et du non soi.

18. 3.2.2. - « Trisomy 21 and accelerates aging: DNA-repair parameters in peripheral lymphocytes of Down’s syndrome patients »NS Raji, Kalluri Subba RaoUniversité de Hyderrabab, India(étude datant de 1997) A) Hypothèse: • La vieillissement serait dû à la diminution progressive du potentiel de réparation de l’ADN. Or, selon Tice et Setlow (1986) puis Roa (1993), le maintien du nombre de systèmes de réparation de l’ADN est essentiel pour la survie de l’organisme. • Dans les cellules il existe des enzymes responsables de ces réparations de l’ADN: se sont les DNA-Polymérases ,,, B) Matériels et méthode • Pour l’étude des prélèvements de sang seront fait aux sujets. • La récupération des lymphocytes dans le sang se fera par centrifugation (Fiquoll-plauqe gradient centrifugation) • Une partie des cellules isolées sera placée dans une solution enrichie ,à raison d’une concentration de 106/ml (contenant en plus 2mM de Glutamine, 100 IU/L de pénicilline, 100µg de streptomycin et 10% de serum fœtal). A cette solution seront ajoutées 5mM d’hydroxyurea (HU). • Une partie de cette solution subira un rayonnement UV de 20 J/M2 et l’autre un rayonnement de 40 J/M2 • Une autre partie des cellules sera traitée avec 50 µM de MNNG (N-methyl-N’-nitro-N-nitroso guanidine) pendant 30 minutes à 37° en présence de 5mM de HU, puis rincée avec un milieu de culture non traité. Une partie des cellules subira le rayonnement UV • Une partie des cellules servira de témoin elle ne sera pas traitée et subira les mêmes expérimentations.

19. C) Sujets • 3 groupes de sujets trisomiques auxquels sont mis en parallèle 3 groupes de sujets sains. • Groupe 1: sujets <12 ans • Groupe 2: sujets entre 13 et 25 ans • Groupe 3: sujets >26 ans. D) Résultats • Les paramètres cliniques étudiés étaient de 2 types: • 1/ Hématologique • L’hémoglobine du sang, • Le compte total et différentiel des leukocytes, • Les pathologies cliniques, • Le taux de sucre et d’albumine dans les urines, • 2/ Biochimique • Des tests de fonctionnement de la thyroïde, • Le taux de sucre et de cholestérol, • La surface de détection de l’antigène de l’hépatite B. • Lors de l’étude aucune différence significative n’a été trouvée entre les sujets normaux et les sujets atteints de DS dans aucun des paramètres pour chacun des groupes. Ils n’auront donc pas d’effets significatif dans l’étude. • Cependant l’activité de réparation de l’ADN chez les sujets atteint de DS semble être plus faible que pour les sujets sains de façon significative avec l’avancée en âge, notamment entre les groupes 2 et 3.

20. 2 types de protéines de réparation de l’ADN: • Les UV Dnases (sensibles aux dégradations engendrées par les UV), • Les AP Dnases (sensibles aux dégradations crées par 2 déchets: l’Apurinic et l’Apyrimidinic). • Les UV Dnases: • Leur activité est proportionnelle à la quantité de rayonnement UV reçue, mais reste toujours plus faible chez les sujets atteints de DS que chez les sujets sains, surtout pour les groupes 2 et 3 où les différences sont très significatives. De plus, la réponse dans les cellules de sujets sains se fait toujours plus rapidement que dans les cellules atteintes de DS. • Pour les cellules traitées avec le MNNG on observe une augmentation de la réponse dans tous les groupes, cependant l’amplitude de l’augmentation de la réponse décroît fortement avec l’âge chez les sujets malades. • Il est important de noter que chez les sujets DS la réponse aux UV 20 J/M2 est meilleure malgré le fait que la quantité de UV Dnases soit toujours inférieure chez les sujets atteints de DS par rapport aux sujets sains. • Cependant face à un taux de radiation UV de 40 J/M2 la magnitude de la réponse est nettement plus faible que chez les sujets sains. La réponse est inadéquate pour cette quantité de rayonnement. • Les AP Dnases • L’activité des AP Dnases dans les lymphocytes des sujets DS semble altérée par le désordre chromosomique du à la maladie.

21. Le processus de réparation consiste en la reconnaissance des dommages, l’excision des portions endommagées, la resynthèse des portions excisées, la réinsertion dans l’ADN et la re-formation des ponts entre les nucléotides. La resynthèse de la portion excisée est faite par des polymérases de réparation : DNA-polymérases , , ,  et . il est reconnu que les polymérases  et  sont plus spécialement associées à la réparation de courtes portions de l’ADN. • L’activité des DNA-polymérases a été étudiée chez lez sujets atteints de DS et chez les sujets sains afin de voir si ils n’avaient pas un rôle dans le vieillissement des personnes trisomiques. • L’activité de base de ces polymérases est toujours plus basse chez les sujets atteints de DS que chez les sujets sains. Quand les cellules sont exposées au UV, l’augmentation de la magnitude de la réponse est également plus faible. • Seule la -polymérase ne semble pas touchée de façon significative dans son fonctionnement par le DS, malgré qu’elle soit beaucoup moins représentée que dans des cellules saines. • La réponse face aux UV (dose 20 J/M2 et 40 J/M2) est améliorée pour les cellules placées dans le milieu enrichie en MNNG. Dans ce cas, les sujets atteints de DS présentent le même taux de réponse que les cellules saines. • Il faut également noter le fait que dans les cellules atteintes du DS, l’activité des -polymérases est trois fois supérieure à celle des cellules saines.

22. E) Discussion • Les patients atteints du DS présentent toujours de nombreuses caractéristiques de vieillissement accéléré. • Il a été montré par Weirich-schwaiger et Al (1994) qu’il y a un parallèle notable entre la réduction de l’espérance de vie et les taux élevés de ruptures spontannées de l’ADN et la diminution de l’activité des protéines de réparation dans ce type de syndrome. • Résumé des raisons du vieillissement chez les personnes • Un des problème viendrait du nombre d’erreurs important dans la transcription des gènes dès le début de la vie, provoquant une altération des protéines produites et/ou la réduction de production de protéines. • Une autre théorie dit que le vieillissement est dû à un disfonctionnement moléculaire au niveau de l’expression (sur-expression) de la « Cu-Zn superoxide dismutase » qui produit dans ces réactions de l’H2O2 en quantité supérieure à celle que les cellules peuvent éliminer. Ces déchets ont pour conséquence de dégrader la progressivement les protéines de la cellule puis la mort de la cellule. • Depuis 1995, un nouveau gène est mis en cause par Fuentes et Al. Ce gène aurait pour conséquence une action de dégradation au niveau du cerveau et du cœur. • Si les polymérases sont capables de synthétiser des chaînes d’ADN de courtes tailles pour réparer l’ADN de façon relativement fiable, elles provoquent de très nombreuses erreurs en cas de nécessité de réparation de grandes chaînes d’ADN voire même une incapacité de réparation de la chaîne provoquant la mort de la cellule. Le vieillissement chez les personnes atteintes de DS suivrait une courbe exponentielle avec l’âge.

23. 4. CONCLUSION • Les personnes atteintes de trisomie 21 souffrent d’un vieillissement accéléré aussi bien externe (aspect visible comme les rides, la perte des cheveux…), mais également interne avec un vieillissement des organes (réduction de la taille et de la masse comme dans le vieillissement normal). • Il y aurait 2 causes au vieillissement des personnes atteintes du syndrome de Down: - Une cause génétique qui provoque une altération de l’expression des gènes (modifie la quantité et la qualité des protéines synthétisées) - Une cause « environnementaliste » qui causerait une altération du fonctionnement cellulaire en attaquant l’ADN (radiation, UV…) provoquant des disfonctionnements que l’organisme ne serait plus en mesure de réguler à cause de l’altération de son génome .