Physiologie osseuse

1. Physiologie osseuse Alors, ça Wnt ? ASBMR 2014, Houston Actualités 2014 • La voie de signalisation Wnt est une découverte majeure de la biologie osseuse • Cette voie est impliquée dans le développement et joue un rôle clé dans le contrôle de la masse osseuse, en favorisant la différenciation et l’activation des ostéoblastes • Plusieurs thérapies ciblant cette voie sont en cours de développement comme traitement anabolique osseux Dégradation de β-catenine ↓ masse osseuse Accumulation de β-catenine ↑ masse osseuse Adapté de Krishnan, JCI, 2006

2. LRP4, une nouvelle ciblepour un traitement anabolique ? Leupin O, J BiolChem, 2011 LRP4 est un facilitateur de la sclérostine pour inhiber Wnt ASBMR 2014 – D’après Chang M et al., abstract 1153, actualisé • Des mutations inactivatrices de LRP4 ont été identifiées chez des patients ayant une croissance osseuse accrue Ac anti-sclérostine Sclérostine Sclérostine P1 P3 WNT Mutation/Ac anti-LRP4 LRP5/6 LRP4 LRP5/6 LRP4 Masse osseuse Masse osseuse • Souris délétées pour LRP4 dans les ostéoblastes (OB) • ↑ masse osseuse trabéculaire et corticale • ↑ taux sériques de sclérostine • ↑ minéralisation par les OB • Traitement par anti-LRP4 chez le rat : • effet anabolique osseux • libération de la sclérostine séquestrée dans l’os

3. Wnt16 et formation osseuse Wnt16 pourrait être utilisé comme agent anabolique ASBMR 2014 – D’après Alam I et al., abstract 1028, actualisé • Rationnel • GWAS* : association entre des variants de WNT16 et la DMO et le risque de fracture (1) • Souris KO Wnt16 : altération de la masse et de la résistance osseuse (1) • Objectif • Etudier l’effet de la surexpression de Wnt16 chez la souris • Résultats • Augmentation de la masse osseuse trabéculaire et corticale • Amélioration modeste de la résistance osseuse • Pas d’élévation des marqueurs de la résorption osseuse WT TG * * * 1. Zheng HF, PLoS Genet, 2012 * étude pangénomique d’association

4. Wnt et cancer de la prostate Wnt5a serait un puissant inhibiteur du développement de métastases du cancer de la prostate ASBMR 2014 – D’aprèsThiele S et al., abstract 1034, actualisé • Rationnel : l’activation de la voie Wnt est soit inductrice soit répressive de tumeurs selon les tissus • Objectif : étudier l’effet de Wnt5a sur le développement de métastases de cancer de la prostate • Résultats : • Chez l’homme : • expression de Wnt5a et survie • Chez la souris, Wnt5a : • induit l’apoptose des cellules cancéreuses • Inhibe la croissance tumorale et le développement de métastases osseuses • la répression de Wnt5a accroit la masse tumorale Survie globale p = 0,025 Devenir tumoral # WNT5A bas (n = 199) WNT5A élevé (n = 199) * *

5. Les ostéoclastes parlent aux ostéoblastes Ostéoclaste Wnt Les Wnt sécrétés par les ostéoclastes sont de puissants régulateurs de la formation osseuse par les ostéoblastes ASBMR 2014 – D’aprèsWeivoda M et al., abstract 1051, actualisé • Rationnel : • L’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes est couplée • Les ostéoclastes produisent plusieurs Wnt • Objectif : • Quel est le rôle du Wnt produit par les ostéoclastes dans la régulation de la masse osseuse ? • Délétion hétérozygote de Wntless spécifiquement dans les ostéoclastes (Wls/Oc) • Résultats : Souris Wls/Oc : • ↓ de la densité trabéculaire et corticale • ↓ de l’épaisseur corticale sans modification de l’os trabéculaire • ↑ du nombre d’ostéoclastes trabéculairesou endocorticaux • ↓ du nombre d’ostéoblastes endocorticauxet la formation osseuse endocorticale Os endocortical Pré-ostéoblastes Ostéoblaste

6. TGIF : un amplificateur de Wnt TGIF est un facteur requis pour la formation osseuse induite par Wnt ASBMR 2014 – D’après Zhang M et al., abstract 1055, actualisé • Rationnel : • Transforminggrowth-interacting factor est impliqué dans de nombreux systèmes • TGIF est phosphorylé par GSK3 • Objectif : TGIF peut-il réguler l’activation de la voie Wnt ? • Résultats • La phosphorylation de TGIF par GSK3 entraine sa dégradation • TGIF active l’activité transcriptionnelle de Wnt • La répression de TGIF bloque la signalisation Wnt • Wnt entraîne l’accumulation de TGIF • TGIF favorise la différenciation des ostéoblastes et la formation osseuse LRP5/6 Wnt Axin CK1 APC GSK3β P Dishevelled Axin TGIF Signalisation Wnt