Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG

1. Asma não eosinofílica Luiz Eduardo Mendes Campos Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG

2. Função Pulmonar Asma com OFA reversível Asma com OCFA Asma e os diferentes fenótipos Clínica Etiologia Asma alérgica (IgE) Asma não alérgica Asma leve Asma moderada Asma grave Asma quase fatal Asma ocupacional Patologia Asma eosinofílica Asma não eosinofílica Asma neutrofílica Asma da infância Asma do adolescente Asma do adulto Asma do idoso Asma /co-morbidades RNS RGE Disfunção laríngea gravidez S. de hiperventilação Asma leucotrienos (+) Asma leucotrienos (-) Asma do obeso Asma do Fumante Asma com remodelamento

3. Asma não eosinofílica Qual a prevalência? 1- 5-10% 2- 10-20% 3- 20-30% 4- 40-50%

4. Nem toda asma é eosinofílica Asma leve (n=51) Sem usar CI Asma grave (n=56) CI (~1650mcg) eos. >1% N=36 (71%) eos. ≤1,9% N=33 (59%) eos. >1,9% N=23 (41%) eos. ≤1% N=15 (29%) Godon et al; ERJ 2002 Gibson et al; Chest 2001

5. Asma não eosinofílica: asmático fumante * Asmático fumante vs não fumante † Sadio fumante vs não fumante Chalmers et al; Chest 2001

6. Neutrófilos (%) MPO (mg/ml) controle Leve Mod. Grave controle Leve Mod. Grave IL-8 (mg/ml) Asma grave ↑ Neut; IL-8; MPO controle leve Mod Grave Inflamação na asma grave Jatakanon et al; AJRCCM 1999

7. Asma não eosinofílica: infecção virótica (resfriado comum) Escarro induzido Pizzichini et al; AJRCCM 1998

8. Crise quase fatal: neutrofilia e eosinofilia Qiu et al; Thorax 2007 neutrófilo eosinófilo epitélio Sub-epitélio epitélio Sub-epitélio Crise quase fatal Asma estável

9. Nem toda asma é eosinofílica (adultos)

10. Nem toda asma é eosinofílica (adultos) Crianças

11. Nem toda exacerbação é eosinofílica Sintomáticos usando CI Sintomáticos sem CI Asma eosinofílica Asma eosinofílica 50% 25%

12. Asma não eosinofílica 2- Quais as características clínicas e inflamatórias? Existem dados clínicos sugestivos?

13. Dois fenótipos inflamatórios 56 pacientes com asma em uso de CI em altas doses (m= ~1650 g/d) * Grupo de asma vs controle Gibson et al; Chest 2001 † ‡ entre grupos de asma

14. Dois fenótipos inflamatórios Características clínicas: grupos homogêneos Gibson et al; Chest 2001 * p=0,04

15. Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999 150 100 50 0 Asma Grave (n=34) P<0,05 P<0,05 Critérios maiores EG2+ /mm2 + 2 critérios menores ≥ 1 Visita a SE/a Sintomas diários ≥ 3 cursos cort./a VEF1< 80%,... P<0,05 Critérios menores fibrobroncoscopia Normal Leve Mod. Eos(-) Eos(+) Grave Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica 1- Cort. oral > 6m /1a e/ou2- CI >1000mcg/d 11

16. mastócito linfócito Espessamento M. basal Asma grave ↓ eos; linf; mast; ↓ Esp. M. basal ↑ eos; mast; linf. ↑ esp.M.basal MESMA MORBIDADE

17. Remodelamento Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica: Espessamento membrana basal Eos(+) Eos(-) Normal neutrófilo Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999

18. Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999 Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica Características clínicas

19. 3- Como definir e qual a fisiopatologia? Asma não eosinofílica

20. Como definir asma não eosinofílica? Asma eosinofílica Asma não eosinofílica paucigranulocítica neutrofílica Eos. ≤ 1,9% Neut. > 61% Eos. > 1,9% Neut. ≤ 61% critérios ▪Asma definida: □ pac. sem tratamento □ pac. em uso de CI mas não bem controlado ▪2 exames de EI▪Excluir DPOC, bronquiect.

21. Asma-fisiopatologia clássica Exacerbações Hiperreatividade brônquica Th2- Mast GATA3 - IL-5 Inflamação eosinofílica Sintomas tosse- dispnéia-chieira peito apertado Remodelamento

22. Imunidade inata na asma neutrofílica TLR FNT- FNk-B CD14 IL-1β MAC IL-8 Endotoxina- LPS- Vírus Partículas- poluentes NEUT TLR receptores Toll-like

23. Imunidade inata na asma neutrofílica Asma n=49 Caract. Clínicas* • Imunidade Inata (EI) • Receptores TLR2; TLR4; CD14 • Citocinas inflam. IL-8; IL-1 • Endotoxina • Idade • Duração da asma • Sexo • Atopia • Tabagismo • VEF1; VEF1/CVF • Dose CI * Sem diferenças entre os 3 grupos de asma Controle n=13 Bronquiectasia n=9 Asma eosinofílica eos. > 1%; n=26 Asma paucigranulocítica eos. <1% e neut. <61% n=16 Asma neutrofílica neut. > 61%; n=7 Simpson et al; Thorax 2007

24. Imunidade inata na asma neutrofílica Receptores TLR2 mRNA x 10-2 CD14 RNAm Neut. Eos. Pauci Bronq Cont Neut. Eos. Pauci Bronq Cont Asma Asma Simpson et al; Thorax 2007

25. Imunidade inata na asma neutrofílica Citocinas pró-inflamatórias TNF- RNAm x 10-2 IL-1β RNAm x 10-1 Neut. Eos. Pauci Bronq Contr Neut. Eos. Pauci Bronq Contr Asma Asma Simpson et al; Thorax 2007

26. Imunidade inata na asma neutrofílica IL-8 Endotoxina Endotoxina U/ml IL-8 mRNA x 10-1 Neut. Eos. Pauci Bronq Cont Neut. Eos. Pauci Bronq Contr Asma Asma Simpson et al; Thorax 2007

27. Asma não eosinofílica 4- Como é a resposta ao CI?

28. Resposta após Budesonida Asma neutrofílica: menor resposta do CI 2,0 1,5 1,0 0,5 0 -0,5 neut eos PC20 Metacol. (mg/ml) Asma leve-moderada (VEF1=87%) (n=254) Eos ≥ 2% Neut <65% N=194 Eos < 1,9% Neut >65% N=60 0,2 0,1 0 -0,1 -0,2 VEF1 (l) N=38 N=25 Budesonida 400mcg bid/2 meses Green et al; Thorax 2002 14

29. Asma grave não eosinofílica: menor dose de corticóide inalatório Green et al; Lancet 2002 Asma Não Eosinofílica (<1,9%) n=24 Eos.CI dose inicial 1930 mcg BTS CI dose inicial 1680 mcg CI dose final 2144 mcg CI dose final 699 mcg ↓ exacerbações graves (p=0,01) • Exacerbações (p=0,47) • HRB (p=0,20) ↓ HRB (p=0,015) Dose final de CI: ~1700g nos 2 grupos Redução da dose de CI sem comprometer o controle Asma grave n=74 Eos.(EI)< 1% = ↓CI 1-3% = ↔CI >3% = ↑CI BTS Clinica-FP

30. Características Clínicas • Asma não eos. = asma eos. • Asma não eos.= menor número de crise quase fatal • Prevalência • • Asma sem usar CI: 25% • Asma em uso de CI: 40-50% • Resposta ao CI • Menor resposta na asma neutrofílica • Menor dose de CI • Fisiopatologia • Imunidade inata na asma neutrofílica • Principais grupos • Asmático fumante • Asma grave • Asma ocupacional • Exacerbações infecciosas • Opções de tratamento ?? • Macrolídeos? Anti-TNF-? Asma não eosinofílica: conclusões