VITAMINA D

1. VITAMINA D CASI E PROBLEMI IN MEDICINA GENERALE Sede GP Ligurnet, Sala “A. D’Avanzo” Via Lunigiana 257,La Spezia - 7 dicembre 2013 Pier Luigi Angelinelli

2. DEFINIZIONE DI VITAMINA Sostanza organica che un organismo deve assumere con la dieta, poiché non è in grado di sintetizzarla o perché la sintesi, ove è possibile, non ne copre per intero il fabbisogno quotidiano SORGENTI DI VITAMINA D ALIMENTARE 20% SINTESI CUTANEA 80%

3. La Vitamina D è dunque una vitamina? ➲ In senso stretto no, visto che non è un cofattore di reazioni enzimatiche o un antiossidante, ma un ormone steroideo. ➲ Peraltro il termine vitamina è giustificato dal fatto che un suo introito insufficiente è in grado di determinare condizioni carenziali

4. LA VITAMINA D È un pre ormone,dal momento che non sono necessarie supplementazioni dietetiche in condizioni di adeguata esposizione solare, che modula il metabolismo del calcio e del fosforo attraverso la sua azione su • Osso • Intestino • Rene • Paratiroidi

5. Deriva dall’ergosterolo ed è presente nelle piante e può essere sintetizzato dall’ irradiazione ultravioletta. Deriva dal colesterolo ed è sintetizzato dagli organismi animali DUE FORME DI VITAMINA D

6. Glossario

7. 7-deidrocolesterolo colecalciferolo (vitamina D3) ProduzionedellaVitamina D dalleradiazioniultraviolette-B (UVB) La principale sorgente di vitamina D conosciuta dell'uomo è l’esposizione cutanea alla luce solare, che costituisce la fonte di circa l’80% della vitamina D alle nostre latitudini. La radiazione solare ultravioletto B (lunghezza d'onda fra 290 e 315 nm) penetra attraverso la cute ( strati basali dell’ epidermide) e converte il 7-deidrocolesterolo in pre-vitamina D3, che è rapidamente convertita in vitamina D3

8. La giusta esposizione al sole • L'esposizione ragionevole alla luce solare fornisce una adeguata quantità di vitamina D che viene immagazzinata nel grasso dell'organismo per essere liberata in inverno. • Un eccesso di pre-vitamina D3 o vitamina D3 viene distrutto dai raggi solari, un eccessiva esposizione agli UVB non causa intossicazione di vitamina D3 • È raccomandabile l'esposizione di braccia e gambe per 5-10 minuti (a seconda della stagione,della latitudine e del fototipo cutaneo)tra le 10 del mattino e le 3 del pomeriggio due volte la settimana

9. Causeed effetti della ridotta sintesi cutanea di vitamina D Effetto -ridotta sintesi di vitamina D3: crema solare 8 riduzione del 92,5%; crema solare 15 del 99% -riduzione della sintesi di vitamina D3 anche del 99% -riduzione della sintesi di vitamina D3 di circa il 75% a 70 anni di età -a 35° di latitudine nord, viene sintetizzata poca o nessuna vitamina D3 da novembre a febbraio -è diminuita la quantità di vitamina D3 prodotta dalla cute Causa -uso di creme protettive: minore assorbimento dei raggi ultravioletti (UVB) -pigmento cutaneo: minore assorbimento dei raggi UVB da parte della melanina -vecchiaia: riduzione del 7-diidrocolesterolo nella cute -stagione, latitudine e ore del giorno: il numero dei fotoni che raggiungono la terra, dipende dall'angolo zenit del sole: più è obliquo l'angolo e meno fotoni UBV raggiungono la terra -pazienti con trapianti di cute per ustioni: marcata riduzione di 7-diidrocolesterolo nella cute

10. Stima del fabbisognodivitamina D Neisoggettisani è considerato un contributodell’irradiazionesolaremediogiornaliero al 30 o all’80%

11. VITAMINA D negli alimenti Con i normali trattamenti di conservazione e cottura non vi è perdita rilevante

12. SORGENTE ALIMENTARE La sorgente alimentare di vitamina D è assai scarsa (20% circa). Pochi sono infatti cibi ricchi di vitamina D. Nei decenni passati, negli Stati Uniti e in parte in Europa, si è pensato di arricchire alcuni alimenti, principalmente il latte, con vitamina D, contribuendo a ridurre l'incidenza di rachitismo. Le migliori fonti di vitamina D sono considerate alcuni pesci, come il salmone, tonno e sgombro, così come gli oli di fegato di pesce. Vitamina D è presente anche nel fegato di manzo, formaggio e tuorli d'uovo. La maggior parte di questi alimenti forniscono vitamina D 3. Alcuni funghi possono fornire quantità variabili di vitamina D 2.

13. Contenuto in vitamina D in alcuni alimentix100g

14. Contenuto in vitamina D in alcuni alimentix100g

15. ASSORBIMENTO VITAMINA D L'assorbimento della vitamina D è analogo alle altre vitamine liposolubili. Essa, infatti, viene inglobata nelle micelle formate dall'incontro dei lipidi idrolizzati con la bile, entra nell‘epitelio intestinale dove viene incorporato nei chilomicroni i quali entrano nella circolazione linfatica  ematica. • Aumentato: durante il pasto perché la secrezione biliare ne favorisce l’assorbimento • Ridotto: sindrome da malassorbimento, epatopatie, disfunzioni biliari (Necessità di terapia intramuscolare) Key recommendations:[VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013)] Oral vitamin D3 is the treatment of choice in vitamin D deficiency

16. PROTEINA DI TRASPORTO VIT.D DBP (Vitamin D binding protein) La proteina di trasporto della vitamina D è un’alfa globulina prodotta dal fegato. E’ diminuita nell’insufficienza epatica (epatopatie) e nella sindrome nefrosica (perdita urinaria)

17. METABOLISMO DELLA VITAMINA D

18. METABOLISMO DELLA VITAMINA D A livello renale l'enzima 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi(citocromo P 450 situato nei mitocondri della cellula del tubulo contorto prossimale) converte l'ormone nella forma metabolicamente attiva (1,25-diidrossi-vitamina D o calcitriolo) ➲ La 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi è la fonte critica di produzione del calcitriolo ed è regolato principalmente dal paratormone. ➲ Recentemente è stata dimostrata la sua presenza anche in molti tessuti con funzione autocrina (cheratociti, trofoblasto, granulomi della sarcoidosi, della tubercolosi e della berilliosi e linfomi)

19. RECETTORI VITAMINA D Recettore nucleare – nVDR La vitamina D penetra nella cellula bersaglio e si lega a questo recettore che è responsabile degli effetti genomici.Il complesso 1,25-OH-vitD+VDR è un etero-dimero in grado di legarsi ai cosiddetti elementi di risposta alla vitamina D (VDRE) situati su specifiche regioni promoter dei geni target, modulandone la trascrizione. Recettore di membrana – mVDR recettore alternativo della vitamina D posizionato sulla membrana cellulare, che giustifica l'esistenza di risposte rapide alla vitamina D, effetti non genomici. Questo recettore dopo l'interazione con l'1,25-OH-vitD attiva una serie di secondi messaggeri in grado di sviluppare immediati effetti cellulari, altrimenti non spiegabili (fosfoinositidi di membrana, i livelli del calcio citosolico, del cGMP, della Proteinchinasi C, delle Proteinchinasimitogeno attivate e l’apertura dei canali del cloro). Ruolo ancora incerto.

20. Meccanismodegliormonisteroidei • Il recettoredellavitamina D (VDR) è unaproteinanucleare • Come irecettori per gliormonisteroidei, il VDR possiede un sitodilegameall’ormone e un dominiodilegame al DNA

21. Azione CALCEMICA vitamina D 1,25 (OH)2D) • Recettore intracellulare: effetti sul DNA Geni bersaglio Gene: Trascrizione: - Recettore della vitamina D Aumentata - Proteine leganti il calcio (CBP) Aumentata - Pompa del calcio Aumentata - Osteocalcina Aumentata - Fosfatasi alcalina Aumentata - 24-idrossilasi Aumentata - Ormone paratiroideo Diminuita - 1-idrossilasi Diminuita - Collageno Diminuita - Interleuchina-2 Diminuita - Inteferone- Diminuita

22. VITAMINA D EFFETTI GENOMICI Legame con recettore nucleare - nVDR • azione calcemica(VDR in tessuti bersaglio classici: intestino, paratiroidi, rene, osso) • non calcemica(VDR in tessuti bersaglio non classici: es. fibrocellule muscolari, neuroni, linfociti…).

23. Azione CALCEMICA vitamina D 1,25 (OH)2D) Complesso vit.D + VDR + RxRetinoidi gene • Aumenta la sintesi di Ca++-binding protein, trasporto intracellulare del Calcio

24. EffettiBiologicidella 1,25 (OH)2VitaminaD • IntestinoAumental’assorbimentointestinaledicalcioe fosforo. • ReneFavorisceilriassorbimentodicalcio • ParatiroidiInibizionePTH • Ossa Aumentailriassorbimentoosseomediantestimolazionedifferenziazione e attivitàosteoclastiFavorisce la formazioneosseastimolandogliosteoblasti a produrreosteocalcina (regolazioneinsieme a Calcitonina e Paratormone)

25. OPG VITAMINA D / RANKL / RANK / OPG osteoblast/stromalcell RANK differentiation, fusion, activation and survival of osteoclasts RANKL OC precursor osteoblast/stromalcell OC precursor

26. FUNZIONI EXTRASCHELETRICHE

27. Autocrine and Endocrine FunctionsofVitamin D

28. Vitamina D e laboratorio • I livelli sierici di 1,25(OH)2D NON rivestono alcun ruolo nella diagnosi del deficit di Vitamina D a causa della breve emivita (< di 4 ore), • la 25 (OH)2 D, con un’emivita di circa 2 settimane, risulta essere affidabile ed il suo valore viene utilizzato per monitorare i livelli di vitamina D del nostro organismo. • Un paziente con normali o alti valori di 1,25(OH)2D ma bassi livelli di 25(OH)D è vitamino-D carente NONOSTANTE gli alti livelli serici dell’ormone attivo

29. Key recommendationsVITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) Measurement of serum 25OHD is the best way of estimating vitamin D status

30. Ma quali sono i livelli di 25(OH)D considerati NORMALI? E quali invece quelli INSUFFICIENTI?

32. Dosaggio vitamina D • In anni recenti diversi autori sulla scorta di meta-analisi e studi trasversali, hanno identificato il valore soglia di un adeguato stato vitaminico D con una concentrazione sierica di 25-OH-vitamina D pari a 32 ng/ml. • Si deve considerare tuttavia come, in mancanza di studi di intervento, tale valore soglia non possa essere conclusivamente definito.

33. ClassificazionedeilivellidiVitamina D Linee Guida SIOMMMS 2011 * Fattore di conversione: ng/ml X 2.5  nmol/L

34. Key recommendationsVITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) In agreement with the Institute of Medicine (IOM), we propose that the following vitamin D thresholds are adopted by UK practitioners in respect to bone health: • serum 25OHD < 30 nmol/L is deficient • serum 25OHD of 30–50 nmol/L may be inadequate in some people • serum 25OHD > 50 nmol/L is sufficient for almost the whole population

35. “grave carenza” “carenza” “normale” “normale” Quanta Vitamina D è necessaria?Livelli Sierici di Vit D “insufficienza” Linee Guida SIOMMMS 2011 20 0 10 60 30 40 50 (ng/ml) (ng/mL) 50 0 25 75 100 125 150 (nmol/L) National Osteoporosis Society 2013 Dawson Hughes, OI 05, Heaney End Met Cli NA 03 (mod.)

36. Who do wetreat?VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) In those patients where 25OHD the results should be acted upon as follows: Serum 25OHD < 30 nmol/L: treatment recommended. Serum 25OHD 30–50 nmol/L: treatment is advised in patients with the following: • fragility fracture, documented osteoporosis or high fracture risk • treatment with antiresorptive medication for bone disease • symptoms suggestive of vitamin D deficiency • increased risk of developing vitamin D deficiency in the future because of reduced exposure to sunlight, religious/cultural dress code, dark skin, etc. • raised PTH • medication with antiepileptic drugs or oral glucocorticoids • conditionsassociatedwithmalabsorption. Serum 25OHD > 50 nmol/L: provide reassurance and give advice on maintaining adequate vitamin D levels through safe sunlight exposure and diet

37. Nello Studio NHANES la relazione tra livelli di BMD e 25(OH-)D dimostra una chiara persistenza della correlazione positiva per valori ben oltre i 50nmol/L. • La parziale incoerenza di queste posizioni e dei vari studi può essere attribuito all’interazione tra i livelli di25(OH)D e apporto di Calcio con la dieta poiché in presenza di una dieta particolarmente riccadi Calcio possono essere sufficienti livelli di 25(OH)D più bassi e viceversa. • In Italia l’apporto di Calcio in genere è modesto per cui il rischio di intossicazione da vitamina D è piuttosto remoto per cui appare ragionevole identificare la soglia del deficit vitaminico con una concentrazione serica di 25(OH)D inferiore a 30 ng/ml (75nmol/L)

39. A CHI CONTROLLIAMO LA VITAMINA D ?

40. Key recommendationsVITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) Serum 25OHD measurement is recommended for: • patients with bone diseases that may be improved with vitamin D treatment • patients with bone diseases, prior to specific treatment where correcting vitamin D deficiency is appropriate • patients with musculoskeletal symptoms that could be attributed to vitamin D deficiency

42. APPORTO DI VITAMINA D • La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parità di dose cumulativa, la vitamina D può anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. • Il ricorso a boli annuali è stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le 100-300 mila UI • La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando l’utilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento. • L’impiego dei metaboliti idrossilati della vitamina D trova attualmente indicazione solo in presenza di severa insufficienza epatica (25OHvitamina D) o renale (metaboliti 1-idrossilati). Ciò anche in rapporto alla mancanza di studi di correlazione dose-effetto con l’impiego di questi metaboliti ed ai rischi di ipercalcemia ed ipercalciuria . • Le dosi di vitamina D da utilizzare dipendono se dobbiamo trattare una condizione carenziale o prevenirla

43. Strategie di prevenzione : • In Italia la supplementazione con vitamina D si è rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A). • La dose giornaliera di prevenzione - mantenimento varia in funzione dell’età e dell’esposizione solare, con un range compreso tra 800 e 2.000 UI/dieo equivalenti settimanali. • L’alimentazione in Italia fornisce in media circa 300 UI/die, per cui quando l’esposizione solare è virtualmente assente debbono essere garantiti supplementi per 1.200-2.000 UI/die. • La valutazione della 25(OH)D dovrebbe essere effettuata almeno 2 volte l’anno nei pazienti a rischio, uno in primavera per il nadir e uno in tarda estate per il livello massimo • • L’insufficienza di vitamina D interessa circa il 50% dei giovani nei mesi invernali. La condizione carenziale aumenta con l’avanzare dell’età sino ad interessare la quasi totalità della popolazione anziana italiana che non assume supplementi di vitamina D. Linee Guida SIOMMMS 2011

44. Apporti minimi raccomandati dall’Institute of Medicine (IOM) in rapporto all’età per la prevenzione dell’insufficienza di vitamina D(obbiettivo: livelli sierici di 25(OH)D > 50 nmol/L) Ross AC et al, National Academics Press, 2010

45. Trattamento della carenza di Vitamina D • Se viene riscontrata carenza di vitamina D debbono essere somministrati 300.000 – 1.000.000 UI nell’arco di 1-3 mesi cui seguirà una dose giornaliera (o equivalente settimanale o mensile) di 800 – 2000 UI in funzione dell’età, delle abitudini di vita e delle patologie concomitanti. • I supplementi di vitamina D devono essere usati con cautela nei pazienti con malattie granulomatose o iperparatiroidismo primitivo monitorando periodicamente i livelli di 25(OH) D. • In corso di gravidanza i supplementi di vitamina D possono essere somministrati come nelle donne non gravide , evitando comunque l’uso dei boli (no dosi >25.000 UI). Va somministrata preferibilmente nell’ultimo trimestre. • La dose massima giornaliera oltre cui si ritiene elevato il rischio di intossicazione è stata identificata in 4.000 UI. Linee Guida SIOMMMS 2011

46. Stimadella dose terapeuticacumulativa (bolo) e di quella di mantenimento in funzionedeilivelli di 25(OH)D di partenza* * in soggetti che non abbiano assunto metaboliti della vitamina D negli ultimi 12 mesi Linee Guida SIOMMMS 2011

47. TRATTAMENTO DELLA CARENZA E INSUFFICIENZA DI VITAMINA D • Nei soggetti carenti o persistentemente a rischio per carenza può essere opportuno un controllo della 25(OH)D serica dopo 3-6 mesi. • Queste raccomandazioni traggono origine dalle conoscenze riguardo la prevalenza della carenza di vitamina D in Italia e dalla nozione che numerosi studi, ma non tutti, ritengono che il limite di 30 ng/mL, sia il valore ottimale da raggiungere. Appare inoltre chiaro dagli studi presenti in letteratura, che ciò che può rappresentare un pericolo sono le grosse fluttuazioni dei livelli di vitamina D, piuttosto che le concentrazioni raggiunte in assoluto. Pertanto una volta raggiunto il livello desiderato di vitamina D anche con dosi iniziali massive, è opportuno continuare la somministrazioni con dosi costanti nel tempo.

48. Key recommendationsVITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013 Where rapid correction of vitamin D deficiency is required, such as in patients with symptomatic disease or about to start treatment with a potent antiresorptive agent (zoledronate or denosumab), the recommended treatment regimen is based on fixed loading doses followed by regular maintenance therapy: • a loading regimen to provide a total of approximately 300,000 IU vitamin D, given either as separate weekly or daily doses over 6 to 10 weeks • maintenance therapy comprising vitamin D in doses equivalent to 800–2000 IU daily (occasionally up to 4,000 IU daily), given either daily or intermittently at higher doses

49. Prevenzione della carenza della Vitamina D Adulti e Anziani Colecalficerolo 25000 UI/2.5 ml soluzione orale: • 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese. • In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 2 flaconcini monodose (pari a 50000 UI di Vitamina D3) una volta al mese. Colecalficerolo10000 UI/ ml gocce orali soluzione: • 3-4 gocce al giorno (pari a 750 -1000 UI di Vitamina D3 ). • In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio fino a 8 gocce al giorno (pari a 2000 UI di Vitamina D3). Neonati, Bambini ed Adolescenti (<18 anni): Colecalficerolo10000 UI/ml gocce orali soluzione: • 2-4 gocce al giorno (pari a 500 -1000 UI di Vitamina D3 ). Colecalficerolo 25000 UI/2.5 ml soluzione orale: • 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) ogni 1-2 mesi Donne in gravidanza (ultimo trimestre): Colecalficerolo10000 UI/ml gocce orali soluzione: • 3-4 gocce al giorno (pari a 750 -1000 UI di Vitamina D3 ) nell’ultimo trimestre. Colecalficerolo 25000 UI/2.5 ml soluzione orale: • 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese nell’ultimo trimestre.

50. Trattamento della carenza della Vitamina D Adulti e Anziani Colecalficerolo 25000 UI/2.5 ml soluzione orale: • 2 flaconcini monodose (pari a 50000 UI di Vitamina D3) una volta alla settimana per 8-12 settimane Colecalficerolo10000 UI/ ml gocce orali soluzione: • 20-40 gocce al giorno (pari a 5000 -10000 UI di Vitamina D3 ) per 1-2 mesi. Neonati, Bambini ed Adolescenti (<18 anni): Colecalficerolo10000 UI/ml gocce orali soluzione: • 8-16 gocce al giorno (pari a 2000 -4000 UI di Vitamina D3 ) per 4-5 mesi. Colecalficerolo 25000 UI/2.5 ml soluzione orale: • 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta alla settimana per 16-24 settimane Donne in gravidanza (ultimo trimestre): Colecalficerolo10000 UI/ml gocce orali soluzione: • 3-4 gocce al giorno (pari a 750 -1000 UI di Vitamina D3 ) nell’ultimo trimestre. Colecalficerolo 25000 UI/2.5 ml soluzione orale: • 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese nell’ultimo trimestre.